Prostanoides en la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR: Strauss WL, Edelman JD
• TITULO ORIGINAL: Prostanoid Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA: Clinics in Chest Medicine 28(1):127-142, Mar 2007
• MICRO: Análisis de los mecanismos de acción y los efectos de los prostanoides sobre la hipertensión arterial pulmonar, las aplicaciones clínicas, los agentes disponibles y su uso en situaciones especiales.

Introducción

En 1996 y luego de que un ensayo aleatorizado y controlado que demostró la mejoría en la supervivencia a corto plazo, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó el uso de epoprostenol para el tratamiento crónico de la hipertensión arterial pulmonar (HP) idiopática. La disponibilidad de este agente cambió marcadamente el enfoque diagnóstico y terapéutico de esta enfermedad. El epoprostenol y sus análogos estructurales se denominan colectivamente prostanoides, que son análogos de la prostaciclina. Los prostanoides actualmente en uso o en evaluación para el tratamiento de la HP incluyen el epoprostenol, treprostinil, iloprost y beraprost. En esta reseña, se analizaron los mecanismos de acción y los efectos de los prostanoides sobre la HP, las aplicaciones clínicas, los agentes disponibles y su uso en situaciones especiales.

Epoprostenol y la vía del ácido araquidónico

El epoprostenol es un miembro de la familia de los eicosanoides que derivan del ácido araquidónico. Esta familia de mediadores biológicamente activos incluye las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos. Los eicosanoides son mediadores importantes de la contracción del músculo liso, la vasodilatación y la constricción, la permeabilidad vascular, la agregación plaquetaria y la quimiotaxis y proliferación de los linfocitos.

Epoprostenol y patogénesis de la HP

La vasoconstricción, la proliferación celular y la trombosis provocan la aparición y progresión de la HP. Los productos de las células endoteliales vasculares pulmonares involucrados en la regulación de estos procesos comprenden el epoprostenol, el óxido nítrico, la endotelina, la serotonina y el tromboxano. El epoprostenol demostró ser un agente vasodilatador, citoprotector y antitrombótico potente. El epoprostenol inhibe la agregación plaquetaria y la formación de trombos y también promueve la dispersión de los agregados plaquetarios preexistentes. La terapia crónica con epoprostenol en la HP normaliza el factor VIII, el antígeno de von Willebrand y el cofactor ristocetina, que son marcadores de lesión celular endotelial, y también aumenta los niveles de trombomodulina y selectina-P. Además, se demostró que el epoprostenol inhibe la producción de endotelina-1 por parte de las células endoteliales in vitro y mejora la depuración pulmonar de la endotelina-1. Por último, tiene un efecto inotrópico positivo potente. En la HP se observó menor producción de epoprostenol y de la expresión de su receptor. Diversas pruebas indican que la síntesis de epoprostenol por parte de las células endoteliales se encuentra disminuida en la HP. La excreción urinaria de los metabolitos del tromboxano A2 está aumentada en esta enfermedad, lo cual sugiere un desequilibrio en el metabolismo del ácido araquidónico que favorece la producción de tromboxano sobre la de epoprostenol y podría ser la causa o consecuencia de la HP.

Aplicaciones clínicas

Si bien el epoprostenol es claramente eficaz en el tratamiento de la HP, su perfil de efectos adversos, sus riesgos y los inconvenientes de su vía de administración continua por vía endovenosa llevaron a la elaboración de agentes alternativos. El epoprostenol, el treprostinil y el iloprost están aprobados para su uso en los EE.UU., mientras que el beraprost se encuentra disponible en otros países.

Agentes disponibles

Epoprostenol

Fue aprobado en los EE.UU. para su uso crónico por vía endovenosa después de un ensayo aleatorizado que comparó durante 12 semanas la infusión de epoprostenol más terapia médica estándar con la terapia médica estándar sola en 81 pacientes con HP grave (HP primaria), con síntomas de clase III a IV. Los 41 participantes asignados al grupo de epoprostenol y los 40 del grupo de terapia convencional fueron similares en cuanto a las características demográficas y los datos hemodinámicos. Se produjeron 8 muertes en el grupo de tratamiento convencional y ninguna en el de epoprostenol, lo cual demostró un beneficio significativo de la terapia sobre la mortalidad (p = 0.003). También se observaron beneficios en la tolerancia al ejercicio y en los parámetros hemodinámicos.

Un estudio controlado y aleatorizado similar mostró mejoría en los parámetros hemodinámicos y la tolerancia al ejercicio en pacientes con esclerodermia e HP, aunque no se hallaron beneficios sobre la supervivencia. Si bien los datos que avalan el beneficio de la administración continua del epoprostenol en otras subcategorías de HP son limitados, se aceptó virtualmente como terapia apropiada para todos los pacientes con formas avanzadas de HP. El beneficio sustancial sobre la mortalidad con la infusión de epoprostenol a corto plazo (12 semanas) hacen éticamente impracticables los estudios controlados que evalúen la mortalidad a largo plazo. La evaluación del impacto sobre la mortalidad a largo plazo del epoprostenol y otros agentes más nuevos se limita a la comparación con cohortes históricas o a la predicción de la mortalidad basada en una ecuación de regresión.

En una serie de 161 pacientes consecutivos con HP de clase III y IV tratados con epoprostenol y con un seguimiento medio de 36.3 meses, las tasas de supervivencia observadas fueron de 87.8% al año, de 76.3% a los 2 años y de 62.8% a los 3 años, significativamente más altas que las tasas de supervivencia esperadas calculadas (58.9%, 46.3% y 35.4%, respectivamente). En otra serie con 178 pacientes consecutivos tratados con epoprostenol, las tasas de supervivencia fueron del 85% al año, 70% a los 2 años, 63% a los 3 años y 55% a los 5 años en comparación con las tasas de supervivencia esperadas del 58%, 43%, 33% y 28%, respectivamente. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca derecha o presión en la aurícula derecha de 12 mm Hg o más y aquellos que permanecen con síntomas de clase III o IV o que no experimentan disminución significativa en la resistencia pulmonar después de 3 meses de tratamiento con epoprostenol, muestran mayor riesgo de mortalidad. Estos parámetros pueden identificar a los pacientes que requieren evaluación para transplante pulmonar o cardiopulmonar.

El epoprostenol se degrada espontáneamente en la sangre a 6 ketoprostaglandina F1α, que tambiιn se degrada enzimαticamente a 6,15-diketo-13,14 dihidroprostaglandina F1α. Estos metabolitos inactivos se excretan en orina. El epoprostenol tiene una vida media corta de aproximadamente 6 minutos en la circulaciσn y es adecuado para evaluar la vasorreactividad durante la titulaciσn rápida. La presencia de vasorreactividad significativa identifica los pacientes que pueden responder a la terapia con bloqueantes de los canales de calcio. La ausencia de una respuesta vasodilatadora no impide la terapia crónica con epoprostenol u otros agentes. La respuesta hemodinámica a largo plazo con el epoprostenol excede la respuesta aguda y los pacientes que no muestran vasorreactividad en general responden al tratamiento crónico.

Existen diversos problemas con la terapia con epoprostenol. La droga se administra por un catéter venoso central que expone a los pacientes a riesgo de infecciones relacionadas con el catéter, sepsis, trombosis y embolismo gaseoso. Si bien la vida media corta de 6 minutos en la circulación es deseable para la prueba vasodilatadora aguda, en la terapia crónica conlleva el riesgo significativo de crisis hipertensivas pulmonares graves de rebote si la medicación se interrumpe por más de varios minutos debido a alteraciones en la bomba o salida del catéter. El epoprostenol es inestable a temperatura ambiente y debe mantenerse refrigerado para que la infusión pueda mantenerse durante 24 horas. La dosificación del epoprostenol puede ser difícil, con necesidad de incrementos escalonados de las dosis para mantener la respuesta, pero con la posibilidad de sobredosificación y la aparición de un estado hiperdinámico.

Treprostinil

Es un análogo estable del epoprostenol que no requiere refrigeración. Fue aprobado por la FDA para su administración continua por vía endovenosa o subcutánea. Tiene una vida media de aproximadamente 4 horas y su metabolismo se produce principalmente en el hígado y se excreta en la orina. La vida media más prolongada reduce los riesgos asociados con la interrupción inadvertida del tratamiento en comparación con el epoprostenol. La estabilidad del treprostinil también permite su administración por vías no parenterales, lo cual evita los riesgos relacionados con la utilización de un catéter venoso central.

Se informó una mejoría sostenida en la tolerancia al ejercicio y los síntomas con el treprostinil administrado por vía subcutánea en pacientes con HP idiopática, enfermedades del tejido conectivo, enfermedad cardíaca congénita con cortocircuito derecha a izquierda e HP tromboembólica crónica (HPTC). En un estudio de tipo abierto y a largo plazo en 860 pacientes con HP idiopática, en el 50% de los casos (en el resto, enfermedad cardíaca congénita con cortocircuitos, enfermedad del tejido conectivo, HPTC, VIH, HP asociada con hipertensión portal [HPPO]) tratados con treprostinil por vía subcutánea, la tasa de supervivencia al año fue del 87%, y del 68% a los 4 años. En el subgrupo de pacientes con HP idiopática, las tasas de supervivencia al año y a los 4 años fueron del 91% y 72%, respectivamente. El dolor en el sitio de inyección fue el efecto adverso más frecuente y limitante de la dosis y que, por lo general, limita la vía subcutánea en la práctica clínica. Debido a la frecuencia de complicaciones con la vía de administración, diversos estudios evaluaron el suministro del treprostinil por vía endovenosa. Si bien se requiere un catéter venoso central, la vida media más prolongada de la droga puede brindar un mejor perfil de seguridad en comparación con el epoprostenol, en cuanto a la interrupción inadvertida de la droga. Los efectos a corto plazo del treprostinil por vía subcutánea y endovenosa fueron equivalentes. Debido a su estabilidad, el treprostinil puede ser administrado por vía inhalatoria en aerosol. En un modelo experimental de HP en ovejas que comparó el treprostinil aerosolizado y endovenoso en dosis idénticas, la dosis aerosolizada produjo mayores efectos vasodilatadores en la circulación pulmonar con menores efectos vasodilatadores sistémicos. Se encuentran en realización ensayos aleatorizados, multicéntricos, a doble ciego y controlados con placebo que evalúan la eficacia y seguridad del treprostinil por vía inhalatoria y oral en la HP.

Iloprost

Es un análogo estable del epoprostenol que puede administrarse por vía intravenosa o inhalatoria. Si bien el primero sólo fue evaluado en pocos pacientes, los estudios indicaron una mejoría a corto y mediano plazo (7 semanas) en la respuesta hemodinámica y la tolerancia al ejercicio en comparación con el epoprostenol. A pesar de la conveniencia de la vía inhalatoria, el iloprost tiene una vida media relativamente corta (20-30 minutos) que requiere 6 a 9 inhalaciones por día mediante un nebulizador ultrasónico o tipo jet. Un estudio multicéntrico, controlado con placebo y de 12 semanas de duración evaluó 203 sujetos con HP de clase funcional III y IV (HP idiopática, asociada con enfermedades del tejido conectivo o supresores del apetito y HPTC tratadas con iloprost en dosis de 2.5 µg a 5 µg en 6-9 inhalaciones diarias o placebo). Se observó una mejoría en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos y en la clase funcional en el 16.9% de los pacientes tratados con iloprost en comparación con el 4.9% de los tratados con placebo (p = 0.007).

Beraprost

Es un prostanoide estable a la temperatura corporal y al pH gástrico, adecuado para su administración oral. Un estudio que incluyó una muestra pequeña, de observación y no controlado informó la respuesta al beraprost en 12 pacientes con HP idiopática de clase III o IV. Una revisión retrospectiva de 58 pacientes dados de alta del hospital con diagnóstico reciente de HP idiopática comparó el tratamiento con beraprost con la terapia convencional y se encontró una mejoría sustancial en la supervivencia. El beraprost no fue aprobado por la FDA.

Selección de los prostanoides. Terapias combinadas

La terapia con prostanoides por vía intravenosa constituye el tratamiento de elección para los pacientes con HP avanzada y síntomas de clase IV y alto riesgo de mortalidad a corto plazo. Si bien otras drogas pueden mejorar los parámetros del pronóstico (tolerancia al ejercicio, síntomas y hemodinamia) y la supervivencia relativa a cohortes históricas, el epoprostenol es el único agente que ha demostrado un impacto favorable sobre la supervivencia a corto plazo en sujetos con HP idiopática. Debido a su estabilidad a la temperatura y su perfil de seguridad relacionado con su vida media más prolongada, el treprostinil puede ser de elección en ciertos pacientes que requieren terapia de infusión, aunque no es tan eficaz como el epoprostenol (se necesitan dosis más altas) y el costo es más elevado. No hay comparaciones entre el epoprostenol y el treprostinil en cuanto a la equivalencia en los resultados.

Se aplican limitaciones similares en cuanto a los datos a la utilización de iloprost por vía inhalatoria. La selección de las terapias debe basarse en los datos disponibles, el juicio clínico y la preferencia de los pacientes. La opción de un prostanoide por vía oral puede ser útil en los individuos que no toleran otras vías de administración. El treprostinil por vía oral se encuentra en evaluación y el beraprost, por la misma vía, está disponible fuera de los EE.UU.

La combinación de drogas que actúan por diferentes mecanismos puede producir beneficios aditivos, mientras se reducen los potenciales efectos indeseables derivados del uso de dosis más altas de los agentes individuales. Se realizaron estudios con sildenafil e iloprost inhalatorio, iloprost inhalatorio o beraprost oral con bosentán, iloprost inhalatorio con bosentán con resultados promisorios; hay datos limitados sobre la combinación de bosentán con epoprostenol. Se encuentran en realización diversos estudios que evalúan la combinación de prostanoides con otras drogas.

Situaciones especiales

En un estudio retrospectivo, el epoprostenol mejoró la supervivencia en 31 niños menores de 16 años con HP idiopática (100%, 94%, 94% y 94% al año, 2, 3 y 4 años, respectivamente) en comparación con 28 tratados en un período en el que no estaba disponible el epoprostenol (50%, 43%, 38% y 38%, en igual orden).

En pacientes con cardiopatías congénitas asociadas con HP, si bien ninguno mostró una respuesta vasodilatadora aguda al epoprostenol, se encontró una mejoría significativa en los parámetros hemodinámicos y la tolerancia al ejercicio.

En un ensayo aleatorizado, 111 pacientes con esclerosis sistémica e HP tratados con una infusión continua de epoprostenol por vía intravenosa mostraron una mejoría en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos en comparación con el placebo.

Existen pocos datos acerca del tratamiento de los pacientes con infección por VIH e HP. En una serie de casos de sujetos con HP asociada con el VIH, la terapia antirretroviral de gran actividad y el tratamiento con epoprostenol fueron factores predictivos independientes de supervivencia.

El epoprostenol fue el agente mejor evaluado para el tratamiento de la HPPO. Esta droga produjo mejoría en los aspectos hemodinámicos y permitió el trasplante hepático en pacientes que no podían elegirse debido a su hemodinamia pulmonar desfavorable.

Un escaso número de pacientes con HPTC fueron incluidos en estudios con terapias farmacológicas. En ensayos retrospectivos, el treprostinil por vía subcutánea y el beraprost produjeron mejoría en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos y en los síntomas, respectivamente.

El epoprostenol inhalatorio puede ser una intervención terapéutica razonable en pacientes seleccionados con síndrome de distrés respiratorio agudo con insuficiencia grave en la oxigenación. También puede ser una opción terapéutica en sujetos con insuficiencia cardíaca derecha descompensada después de by-pass cardiopulmonar.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología