Tratamiento con Treprostinil para la Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica e Inoperable

• AUTOR: Skoro-Sajer N, Bonderman D, Lang IM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Treprostinil for Severe Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension
• CITA: Journal of Thrombosis and Haemostasis 5(3):483-489, Mar 2007
• MICRO: El treprostinil mejoró la capacidad de ejercicio, la hemodinamia y la supervivencia en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, grave e inoperable.

Introducción

La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) se caracteriza por émbolos organizados que no se disuelven y obstruyen el lecho vascular pulmonar. Como consecuencia, se produce el incremento en la resistencia vascular pulmonar (RVP), la sobrecarga del ventrículo derecho y, eventualmente, insuficiencia cardíaca derecha. Estos trombos son resistentes a la terapia trombolítica y a la anticoagulación plasmática crónica. El tratamiento de elección de la HPTEC es la endarterectomía pulmonar (EAP), con la curación potencial de la enfermedad. Sin embargo, algunos pacientes no son candidatos a la cirugía debido a la localización distal de los tromboémbolos y, en aproximadamente el 10% de los sujetos sometidos a EAP, no se obtiene alivio y se mantiene el estado hipertensivo pulmonar o se produce hipertensión pulmonar recurrente. A pesar de los avances recientes en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HP), no se recomiendan las terapias médicas para la HPTEC inoperable, debido al concepto de que una arteriopatía obstructiva predominantemente de los grandes vasos no es adecuada para el tratamiento con vasodilatadores. No obstante, con el tiempo aparece arteriopatía hipertensiva pulmonar secundaria, que compromete principalmente los vasos pulmonares precapilares pequeños (similar a la HP idiopática) que acompaña la obstrucción de los grandes vasos y podría ser el objetivo de la terapia vasodilatadora.

El treprostinil es un análogo estable de la prostaciclina con efectos hemodinámicos agudos similares a los del epoprostenol, pero con una vida media de eliminación más prolongada (4.6 horas versus 6 minutos). El objetivo de este estudio no controlado y de tipo abierto fue evaluar la eficacia a largo plazo del treprostinil por vía subcutánea en pacientes con HPTEC grave e inoperable.

Métodos

El diseño del estudio fue prospectivo, no controlado, de cohorte, de observación y de un solo centro. Los criterios de inclusión abarcaron HPTEC inoperable (enfermedad distal o HP persistente o recurrente luego de la EAP y comorbilidades graves que impidieran un enfoque quirúrgico), con clase funcional III y IV según la Organización Mundial de la Salud (OMS; modificada para HP de la clasificación de la New York Heart Association), distancia caminada en la prueba de los 6 minutos ≤ 380 m y al menos una internación por descompensación cardíaca derecha dentro de los 6 meses previos, aunque no en el primer mes anterior al comienzo de la terapia con treprostinil; presión arterial pulmonar media > 25 mm Hg, RVP > 500 dinas s/cm⁵ en presencia de una presión en cuña pulmonar < 15 mm Hg. Se prefirió como tratamiento el treprostinil por vía subcutánea en lugar de prostaciclina por vía endovenosa debido al riesgo de tromboembolismo asociado con los catéteres Hickman en esta población.

Se utilizó un grupo histórico de 31 sujetos (con diagnóstico recibido entre septiembre de 1994 y el mismo mes de 1999, que no habían recibido drogas específicas para la HP) semejantes en cuanto a la gravedad de la enfermedad valorada hemodinámicamente, clase funcional de la OMS y la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos, para el análisis comparativo de supervivencia. El grupo de estudio y el grupo histórico se mantuvieron estables con la terapia convencional o ésta se optimizó por al menos 1 mes antes de la incorporación al ensayo. La terapia convencional comprendió anticoagulantes por vía oral, con un rango internacional normatizado de 2-3, diuréticos, oxígeno y digitálicos. Se instruyó a los participantes en el uso de una bomba de microinfusión de presión positiva.

La dosis inicial de treprostinil fue de 2 ng/kg/min, que se incrementó a lo largo de 12 semanas, hasta una dosis máxima con un aceptable perfil de efectos adversos. Luego, los ajustes de dosis se realizaron cada 3 meses y se basaron en los signos y síntomas de HP. Los sitios de infusión se cambiaron cada 26 ± 8 días.

Los criterios principales de valoración fueron la distancia caminada en la prueba de 6 minutos, la clase funcional, los niveles plasmáticos de péptido natriurético cerebral tipo B (PNC) y la hemodinamia. La distancia caminada, la clase funcional y los niveles plasmáticos de PNC se evaluaron cada 3 meses; estos últimos por inmunoensayo fluorescente. Se realizó cateterismo cardíaco derecho al inicio y luego de al menos 12 meses de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de treprostinil se midieron después de al menos 6 meses de terapia, a los 29 ± 15 meses de tratamiento. Las mediciones plasmáticas se efectuaron en 2 oportunidades en cada paciente, una en la primera semana (7 ± 4 días) y la otra en la tercera semana (22 ± 9 días) después del cambio del sitio de infusión. A fin de analizar la influencia del tejido subcutáneo sobre la absorción del treprostinil, con un lipómetro se midió el grosor del tejido adiposo subcutáneo abdominal.

Los efectos adversos fueron evaluados por cuestionarios anuales y en cada visita. Los cuestionarios sobre dolor local se obtuvieron 2 veces durante el período de observación después de un mínimo de 6 meses de terapia y al año. También se utilizó una escala visual analógica; al dolor leve le correspondió un puntaje < 30; al dolor moderado, entre 31 y 54 y, al dolor grave, puntajes superiores a 55.

En cuanto a la metodología estadística, los resultados se expresaron como media ± desvío estándar. Para determinar la significación estadística se utilizó un nivel alfa de 0.05 de 2 colas. Los cambios con respecto al inicio en las variables analizadas se evaluaron por la prueba de la t para una muestra. Se empleó la prueba de correlación Z para asociar las concentraciones plasmáticas de treprostinil y PNC con otros parámetros de eficacia. Se utilizaron modelos univariados, bivariados y multivariados con los factores de confusión y la edad y el sexo para evaluar la asociación del treprostinil y otras variables con la mortalidad total. Para estimar el porcentaje de pacientes supervivientes se utilizó el método de Kaplan Meier. Los resultados se expresaron como cocientes de posibilidades (odds ratio [OR]), con intervalos de confianza del 95% (IC). Se utilizó la prueba del rango logarítmico para valorar la significación estadística.

Resultados

Entre septiembre de 1999 y el mismo mes de 2005, 25 pacientes (16 mujeres y 9 hombres; edad 58 ± 13 años) cumplieron los criterios de inclusión y fueron tratados con treprostinil por vía subcutánea. Presentaron síntomas clínicos de HP por 42 ± 52 meses, 6 de ellos tuvieron HP grave 2 ± 0.8 años después de la EAP, 2 enfermedad recurrente y, el resto, no pudo ser intervenido. En el grupo control de 31 sujetos, 24 presentaron HPTEC quirúrgicamente inaccesible y 7, HP después de la EAP. Antes del comienzo del tratamiento con treprostinil, 11 pacientes tenían clase funcional III y 14, clase funcional IV de la OMS. Los participantes fueron seguidos por un período medio de 24 ± 18 meses (rango 6-72 meses).

La dosis media de treprostinil a los 6 meses fue de 21 ± 5 ng/kg/min (rango 11-30 ng/kg/min). La clase funcional mejoró en 13 pacientes y se mantuvo sin cambios en 12. Se observó un incremento promedio de 59 m en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos (260 ± 111 m al inicio y 319 ± 117 m en el seguimiento, p = 0.01). A los 12 meses, la dosis media de treprostinil fue de 28 ± 10 ng/kg/min (rango 12.5-42 ng/kg/min, n = 19). Cinco participantes tenían clase funcional II, 13 permanecieron en clase funcional III y 1, en clase funcional IV. Se verificó un aumento medio en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos de 105 m (de 271 ± 107 m a 376 ± 89 m). Los niveles plasmáticos de PNC disminuyeron de 270 ± 197 pg/ml (rango 63-770 pg/ml) a 180 ± 78 pg/ml (rango 55-394 pg/ml, p = 0.02).

En 19 participantes (10 mujeres y 9 hombres; edad 57.2 ± 10.5 años) se realizó cateterismo de las cavidades del corazón derecho después de 19 ± 6.3 meses, con una dosis media de treprostinil de 37.7 ± 9.6 ng/kg/min (rango 12.5-45 ng/kg/min). La terapia con treprostinil se asoció con mejoría sustancial en el gasto cardíaco (de 3.8 ± 0.9 l/min a 4.6 ± 1.5 l/min, p = 0.007), el índice cardíaco (de 2.1 ± 0.5 l/min/m² a 2.4 ± 0.6 l/min/m², p = 0.02) y la RVP (de 924.6 ± 347 dinas s/cm⁵ a 808.1 ± 372.5 dinas s/cm⁵, p = 0.01). Los cambios en los niveles plasmáticos de PNC se correlacionaron con las modificaciones en la clase funcional (r = 0.407, p < 0.01) y la presión de fin de diástole ventricular derecha (r = 0.46, p < 0.05).

El efecto adverso más frecuente fue el dolor en el sitio de infusión abdominal (86%), seguido de eritema en el sitio de aplicación (76%) y hematomas (34%). Se produjeron 2 casos de abscesos en el sitio de infusión que requirieron incisión quirúrgica y tratamiento con antibióticos por vía oral, sin consecuencias adversas graves. La diarrea (n = 3), el dolor mandibular (n = 1) y los sofocos (n = 1) fueron leves y transitorios. Según la escala visual analógica, los niveles de dolor disminuyeron en el segundo año de tratamiento (p = 0.04).

Las concentraciones plasmáticas de treprostinil (29 ± 15 meses de tratamiento) se correlacionaron con la dosis subcutánea de la droga (p < 0.001), lo cual indica una absorción estable con el tiempo. Los niveles plasmáticos de treprostinil no dependieron del grosor del tejido adiposo subcutáneo abdominal. Las concentraciones plasmáticas de la droga se asociaron con la mejoría en la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos (r = 0.479, p = 0.03).

A los 24 ± 20 meses de seguimiento, 19 pacientes permanecieron en tratamiento a largo plazo con treprostinil, 5 fallecieron luego de 27 ± 10 semanas (24-36 semanas) y 1 recibió un trasplante eficaz de pulmón después de 7 meses de terapia. Las causas de muerte fueron insuficiencia cardíaca derecha en 4 casos y cáncer de mama en 1. Dos de los fallecimientos se produjeron 3 meses después del cambio a epoprostenol por vía endovenosa. La causa de muerte en el grupo control (n = 26) fue la insuficiencia cardíaca derecha.

Las tasas de supervivencia en el grupo de estudio a los 1, 2, 3 y 5 años fueron del 80%, 80%, 80% y 53%, respectivamente, en comparación con tasas del 67%, 43%, 37% y 16%, en igual orden, en el grupo control (p = 0.02). En los análisis univariados y multivariados, la clase funcional al inicio y el tratamiento con treprostinil fueron factores predictivos de la supervivencia. La clase funcional IV (OR: 3.50; IC: 1.23-9.79; p = 0.02) se asoció con mortalidad total más alta y la terapia con treprostinil (OR: 0.31; IC: 0.12-0.83; p = 0.02) redujo de manera significativa el riesgo de muerte, independientemente de la edad, el sexo, la RVP, el índice cardíaco o la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos.

Discusión y conclusión

Según los autores, los resultados del presente estudio demostraron que el treprostinil mejoró significativamente la capacidad de ejercicio, los parámetros hemodinámicos y la supervivencia en los pacientes con HPTEC grave e inoperable. La supervivencia aumentó en forma sustancial e independiente con la terapia con treprostinil y dependió de la clase funcional al inicio. Según los investigadores, los efectos del treprostinil pueden explicarse por la combinación de las acciones vasodilatadoras, antagonistas de las plaquetas y antiproliferativas.

Especialidad: Bibliografía