Treprostinil en el Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar Secundaria al VIH

• AUTOR: Cea-Calvo L, Escribano Subías P, Sáenz de la Calzada C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Treatment of HIV-Associated Pulmonary Hypertension with Treprostinil
• CITA: Revista Española de Cardiología 56(4):421-425, Abr 2003
• MICRO: La prostaciclina subcutánea (treprostinil) parece ser una opción terapéutica segura y eficaz en los pacientes con hipertensión pulmonar asociada con la infección por el HIV.

Introducción

La prevalencia de hipertensión pulmonar (HTP) sintomática en la población con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se estima en 0.5%; esta cifra es mucho mayor a la esperada en la población general, y no parece estar relacionada con el estadio de la enfermedad o el grado de inmunodepresión. El pronóstico de la HTP aguda no tratada es desfavorable; la media de la supervivencia en los pacientes con VIH es de 6 a 8 meses a partir del momento del diagnóstico. El tratamiento de la HTP asociada con la infección por VIH no está bien definido. El treprostinil es un análogo de la prostaciclina que puede administrarse por vía subcutánea con bomba de infusión continua; recientemente, en un estudio realizado a doble ciego de 12 semanas de duración, se demostró su eficacia y seguridad en el tratamiento de la HTP primaria o secundaria a colagenopatías y cardiopatías congénitas. Sin embargo, en aquellas investigación no se incluyeron pacientes con infección por VIH. En el presente artículo, los autores describen el seguimiento a 1 año de 3 pacientes con HTP asociada con la infección por VIH tratados con prostaciclina por vía subcutánea (treprostinil).

Pacientes y métodos

Entre enero de 2000 y enero de 2001 fueron derivados al Servicio de Cardiología, Unidad de HTP, Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco, 3 pacientes con HTP asociada con el VIH. El paciente 1 era un hombre de 39 años, ex adicto a drogas por vía endovenosa, con diagnóstico de infección por VIH de 3 años, en el grupo A1 según la clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), sin enfermedades oportunistas asociadas y en tratamiento con zidovudina, lamivudina e indinavir. Al momento del diagnóstico de HTP presentó carga viral indetectable y recuento de linfocitos CD4 de 1 234/µl.

El paciente 2 era una mujer de 40 años, ex adicta a drogas por vía endovenosa, con diagnóstico de infección por VIH al momento del embarazo (grupo A1 de los CDC), con carga viral indetectable y recuento de linfocitos CD4 de 856/µl. Al momento del diagnóstico, no se encontraba bajo terapia antiviral y no tenía antecedentes de infecciones relacionadas con la infección por VIH.

El paciente 3 era un hombre de 43 años, homosexual, con diagnóstico de infección por VIH de 6 años, ubicado en el grupo B3 de los CDC (antecedentes de candidiasis oral y leucoplasia oral), tratado con estavudina, lamivudina y nelfinavir. Al momento de la evaluación, la carga viral fue indetectable y el recuento de linfocitos CD4, de 321/µl. El complejo mayor de histocompatibilidad DR52 (característico de la HTP asociada con la infección por VIH) se encontró en los casos 1 y 3.

Todos los pacientes fueron sometidos a evaluación completa por protocolo para la valoración de la HTP que comprendió ecografía abdominal con Doppler, medición de hormonas tiroideas, pruebas de función pulmonar completas, centellograma pulmonar y pruebas autoinmunes para excluir la presencia de HTP secundaria y otras enfermedades asociadas con HTP. El diagnóstico de HTP y su grado de gravedad hemodinámica se evaluó por ecocardiograma, cateterismo derecho y prueba de vasodilatación aguda con prostaciclina por vía endovenosa (epoprostenol), de acuerdo con el protocolo descrito en las normas de la Sociedad Española de Cardiología. La prueba vasodilatadora aguda con prostaciclina por vía endovenosa se consideró positiva si se observó disminución en la presión pulmonar media de más de 10 mm Hg o más del 20% con el mantenimiento de la presión arterial y del gasto cardíaco.

Antes del comienzo del tratamiento, se procedió a la evaluación de la clase funcional de los participantes según el cuestionario de la New York Heart Association (NYHA) y su capacidad funcional por la prueba de la caminata de 6 minutos. El tratamiento con la infusión de treprostinil comenzó con un dispositivo subcutáneo de liberación continua como parte de un ensayo clínico internacional de tipo abierto en pacientes con HTP y clase funcional II-IV según la NYHA, que incluyó a 27 sujetos atendidos en el servicio de cardiología. La dosis inicial fue de 2 ng/kg/minuto en todos los casos y se aumentó progresivamente según el grado de respuesta y tolerancia (hasta 24-26 ng/kg/min al año). Cada 3 meses se realizó el seguimiento clínico y la evaluación de la clase funcional por el cuestionario de la NYHA y la prueba de la caminata de 6 minutos. El seguimiento de los parámetros hemodinámicos, como la presión pulmonar arterial sistólica y el gasto cardíaco estimado, se llevaron a cabo cada 6 meses con ecocardiograma, debido a la concordancia entre estos valores y los valores iniciales medidos por cateterismo derecho.

Resultados

Por estudios de rutina se excluyeron otras enfermedades como causa de la HTP. Los 3 pacientes presentaron HTP hemodinámicamente grave y, según los criterios de Evian (reducción de la presión pulmonar media de más de 10 mm Hg o más del 20%), ninguno mostró respuesta positiva a la prueba vasodilatadora aguda con prostaciclina por vía endovenosa. Esta respuesta excluyó la posibilidad de tratamiento con antagonistas cálcicos y la terapia se inició con treprostinil. El uso de este fármaco fue efectivo en los 3 casos, que mostraron mejoría clínica subjetiva según el cuestionario de la NYHA y mejoría funcional en la prueba de la caminata de 6 minutos. Al año, todos los pacientes se encontraban con vida y presentaron mejoría clínica. Su clase funcional de acuerdo con la NYHA mejoró; lo mismo sucedió con la distancia caminada durante la prueba de los 6 minutos, que mostró un incremento de al menos 75 metros (105, 176 y 75 metros, respectivamente). Los 3 pacientes también presentaron mejoría en la evaluación realizada a las 12 semanas (incremento en la distancia caminada de 55, 25 y 63 metros, en igual orden). Esta mejoría no sólo se mantuvo sino que se incrementó progresivamente durante el año de terapia. La presión pulmonar arterial sistólica estimada por ecocardiograma disminuyó en 2 casos (13 mm Hg y 38 mm Hg) y no cambió en el restante. El gasto cardíaco estimado aumentó en los primeros 2 pacientes y apenas se modificó en el tercero. Ninguno de los participantes presentó efectos adversos graves. Dos de ellos necesitaron anestesia tópica para el dolor en el sitio de puntura y 1 requirió gabapentín en dosis de 600 mg por día para el control del dolor. En ningún caso el dolor impidió el incremento progresivo en la dosis de treprostinil.

Discusión y conclusión

La prostaciclina por vía subcutánea (treprostinil) puede ser una alternativa segura y eficaz para el tratamiento de la HTP asociada con el VIH, dado que su mecanismo de liberación local en el tejido subcutáneo no se asocia con los riesgos de la perfusión de epoprostenol por catéter central. Además, la prostaciclina no interfiere con el metabolismo de los agentes antirretrovirales, por lo que también es segura en este aspecto.

En el grupo evaluado, el tratamiento con treprostinil mejoró la clase funcional según la NYHA y la distancia caminada durante la prueba de 6 minutos. Si bien el ensayo fue de tipo abierto (el pronóstico adverso de la HTP impide, por razones éticas, la realización de ensayos a largo plazo y la comparación con un grupo control), es poco probable que la mejoría observada se deba al efecto placebo, dado que el curso clínico de los pacientes concuerda con lo informado por otros estudios clínicos con prostaciclina. En 2 de los pacientes evaluados también se observó disminución de la presión sistólica pulmonar y aumento del gasto cardíaco estimado por ecocardiograma. En el sujeto restante, aunque los parámetros hemodinámicos cambiaron poco, se observó mejoría en la distancia caminada en la prueba de 6 minutos. Este efecto también se describió en los pacientes tratados con prostaciclina debido a distintos mecanismos de acción (vasodilatador, antiproliferativo y antiagregante) que no siempre fueron cuantificables desde el punto de vista hemodinámico.

Después de 12 semanas de tratamiento, la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos se incrementó en todos los casos. La mejoría se mantuvo al año del comienzo de la terapia y se verificó una tendencia al incremento progresivo de la dosis de treprostinil (24 a 26 ng/kg/min por año de tratamiento). Al igual que lo descrito con el epoprostenol, se produjo mejoría en los pacientes, a pesar de la ausencia de respuesta a la prueba vasodilatadora aguda.

No se observaron efectos adversos graves con el treprostinil. La reacción adversa descrita con mayor frecuencia fue el dolor en el área de puntura (85% de los sujetos). En la mayoría de los casos, el dolor fue moderado, pudo controlarse con analgesia local y no impidió el incremento de la dosis de treprostinil. En este estudio, 2 de los participantes requirieron analgesia; uno de ellos fue asistido con anestesia tópica y otro con gabapentín por vía oral. Este último, en dosis de entre 300 y 900 mg/día es más eficaz para el control del dolor asociado con la infusión subcutánea de prostaciclina; además, en pacientes con infección por VIH puede utilizarse en combinación con los agentes antirretrovirales.

Hasta el momento, comentan los autores, no se había evaluado la eficacia del tratamiento con treprostinil en la HPT asociada con el VIH, aun en el corto plazo. Los 3 casos descritos demostraron por primera vez la eficacia y seguridad del treprostinil en el tratamiento a mediano plazo en pacientes con HTP asociada con el VIH. Se desconocen los efectos sobre la supervivencia a largo plazo, aunque en este estudio los 3 participantes no sólo permanecieron vivos sino que su situación funcional fue mucho mejor que en el nivel inicial.

En conclusión, la prostaciclina por vía subcutánea (treprostinil) parece ser una opción terapéutica segura y eficaz en los pacientes con HTP asociada con la infección por el VIH. Se requieren más estudios, con mayor número de pacientes y seguimiento más prolongado, para definir el papel del tratamiento con treprostinil en esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía