Efecto del Treprostinil en Pacientes con Hipertensión Pulmonar Asociada con Enfermedades del Tejido Conectivo

• AUTOR: Oudiz R, Schilz R, Simonneau G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Treprostinil, a Prostacyclin Analogue, in Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease
• CITA: Chest 126(2):420-427, Ago 2004
• MICRO: El tratamiento con treprostinil optimizó la capacidad de ejercicio, alivió los síntomas de hipertensión pulmonar y mejoró el perfil hemodinámico en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conectivo.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad grave, de origen idiopático o asociado con diversas enfermedades del tejido conectivo (esclerodermia, lupus) o con cardiopatías congénitas. La FDA aprobó el empleo del treprostinil -un análogo prostaciclínico- en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional II a IV. A diferencia del epoprostenol -que se debe administrar exclusivamente por vía intravenosa- el treprostinil tiene la ventaja de que puede administrarse por vía subcutánea, de ser estable a temperatura ambiente y de tener una vida media más prolongada (2 a 4 horas cuando se utiliza en infusión continua subcutánea). El presente trabajo describe los resultados del subgrupo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedades del tejido conectivo que formaron parte de un extenso ensayo multicéntrico diseñado para estudiar la eficacia y seguridad de la administración crónica de treprostinil en 470 pacientes con hipertensión pulmonar de diverso origen (Simonneau G y colaboradores, 2002).

Materiales y métodos

Este ensayo multicéntrico y aleatorizado incluyó a 470 pacientes entre los 12 y 75 años con diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar, quienes presentaban disnea de clase funcional II, III y IV a pesar de recibir tratamiento convencional (anticoagulación, vasodilatadores, diuréticos, digitálicos y oxígeno). Los participantes debían tener una presión media de la arteria pulmonar ³ 25 mm Hg, presión de enclavamiento £ 15 mm Hg, resistencia vascular pulmonar ³ 3 unidades Wood y una distancia recorrida entre 50 y 450 metros en la prueba de caminata de 6 minutos. Los pacientes seleccionados recibieron aleatoriamente treprostinil en infusión continua por vía subcutánea o placebo.

En el presente trabajo se analizó particularmente al subgrupo de 90 pacientes que tenían hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conectivo (25 pacientes con lupus eritematoso sistémico, 25 con esclerodermia difusa, 20 con esclerodermia limitada y 20 con enfermedad mixta del tejido conectivo o síndrome de superposición). De éstos, 49 recibieron placebo y 41 treprostinil. Además, todos los pacientes recibieron tratamiento convencional. La dosis del treprostinil se incrementó semanalmente de 1.25 a 2.5 ng/kg/min según la respuesta clínica y los efectos adversos. La dosis máxima alcanzada fue de 22.5 ng/kg/min. En la evaluación de los pacientes se utilizaron puntajes específicos de disnea (Borg), escalas de fatiga y disnea y pruebas basales de caminata de 6 minutos. Se realizaron cateterizaciones cardíacas derechas al comenzar y al finalizar el estudio. Para las evaluaciones estadísticas se efectuaron las pruebas de Fisher (análisis de las variables categóricas) y de Wilcoxon (análisis de las variables continuas). Se aplicó a los resultados análisis por intención de tratar.

Resultados

Al inicio, no se observaron diferencias significativas entre los grupos (treprostinil y placebo). Todos los participantes presentaron características similares en sus aspectos hemodinámicos, demográficos, en los resultados basales de la prueba de 6 minutos y en la clase funcional de la disnea. Tres pacientes en el grupo de treprostinil debieron suspender el tratamiento por presentar efectos adversos; uno de ellos murió. En los restantes pacientes que completaron el estudio, la dosis promedio de treprostinil alcanzada al final de éste fue de 8.4 ± 0.7 ng/kg/min.

Después de 12 semanas, los pacientes que recibieron el fármaco tuvieron una mejora promedio de 24 ± 12 m en la prueba de caminata de 6 minutos (280 ± 13 m a nivel basal y 305 ± 16 a las 12 semanas). Por el contrario, la mejora promedio en la prueba de 6 minutos fue de 3 ± 8 m en los pacientes del grupo placebo (296 ± 13 m a nivel basal y 303 ± 14 m a las 12 semanas). Esto constituye una diferencia de 21 m entre los dos grupos. Para evaluar la diferencia entre los grupos en la distancia promedio recorrida, se utilizó el estimador de Hodges-Lehman, según el cual la diferencia fue de 25 m (p = 0.055). La mejora en la capacidad de ejercicio en los pacientes que recibieron treprostinil fue más importante en aquellos que recibieron mayores dosis, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística.

Los pacientes del grupo treprostinil también mejoraron la escala disnea y fatiga (p = 0.014), pero no se observaron diferencias en el puntaje de disnea de Borg. No obstante, hubo diferencias a favor de los que recibieron el fármaco cuando se tomaron en conjunto las mediciones del puntaje de disnea de Borg con los resultados de las pruebas de caminata de 6 minutos (efecto caminata de Borg).

En cuanto a los valores hemodinámicos, se observó en los pacientes tratados con treprostinil una tendencia a mejorar los niveles de la presión arterial media (p = 0.095) y de la presión media de la aurícula derecha (p = 0.056) respecto de sus valores basales. A su vez, en estos pacientes se observaron mejorías modestas, aunque significativas, en los índices cardíaco (p = 0.007) y de resistencia vascular pulmonar (p = 0.006). Por otra parte, los resultados de la encuesta sobre calidad de vida (cuestionario de Minnesota para pacientes que viven con insuficiencia cardíaca) demostraron que los participantes tratados con treprostinil mostraron una tendencia a mejorar la condición física al final del tratamiento.

Los efectos adversos que limitaron el aumento de la dosis del fármaco fueron dolor y reacciones locales en el sitio de infusión, diarrea, cefaleas, náuseas, dolor de mandíbula, dolor torácico, dolor lumbar e inquietud. El dolor en el sitio de la infusión fue más frecuente en los que recibieron treprostinil (83%) que entre quienes recibieron placebo (22%). De los 90 pacientes, 7 no completaron el estudio; 3 presentaron dolor en el sitio de infusión en el grupo de treprostinil y 4 fallecieron (1 en el grupo treprostinil, 3 en el grupo placebo; p no significativa).

Discusión

En el presente trabajo, en el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedades del tejido conectivo, la administración de treprostinil por vía subcutánea y en infusión continua mejoró, respecto del placebo, la capacidad de ejercicio, los resultados de la escala de disnea y fatiga, el perfil hemodinámico y aspectos de la calidad de vida. Este fármaco comparte con el epoprostenol un perfil similar de efectos adversos, con excepción del dolor en el sitio de infusión, que se observa con mucho mayor frecuencia en los pacientes que reciben treprostinil. No obstante, en este estudio la mayoría pudo continuar con el tratamiento.

Al finalizar el estudio, en los pacientes tratados con el fármaco la distancia promedio caminada fue 21 metros mayor en la prueba de la caminata de 6 minutos en comparación con los que recibieron placebo. Este incremento, señalan los autores, es modesto y podría corresponderse con la baja dosis de treprostinil administrada (£ 9 ng/kg/min), que no pudo incrementarse por la presencia de dolor en el sitio de infusión. Esta reacción, que es dependiente de la dosis, limitó la optimización terapéutica. Los pacientes que recibieron las dosis más altas del fármaco presentaron mayor mejoría en la prueba de los 6 minutos. Debido a que esta prueba es considerada un predictor independiente de mortalidad en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, cualquier incremento significativo, aunque sea modesto, constituye un beneficio clínico. La mejora en la escala de disnea y fatiga que mostraron los pacientes tratados con treprostinil también refleja la mejoría en la capacidad de ejercicio de estos pacientes.

Determinadas propiedades farmacológicas del treprostinil le otorgan ventajas en comparación con el epoprostenol. Por un lado, la administración por vía subcutánea y en infusión continua se asocia con una vida media más prolongada (2 a 4 horas), lo que disminuye los efectos adversos, como síntomas de empeoramiento de la hipertensión pulmonar (mayor disnea), que se producen con la inadvertida y abrupta interrupción de la administración de epoprostenol. Además, el treprostinil es químicamente estable a pH fisiológico, lo que posibilita su administración por vía subcutánea y evita la colocación de un catéter venoso central. Al ser estable a temperatura ambiente, no requiere refrigeración continua. Las bombas de infusión de este fármaco son de menor tamaño respecto de las bombas para la administración de epoprostenol.

Entre las limitaciones del presente trabajo están las propias del estudio multicéntrico del que se extrajeron los datos, que no fue diseñado para evaluar en forma prospectiva a subgrupos de pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Además, el estudio analizó los efectos del treprostinil después de 12 semanas de tratamiento, tiempo considerado insuficiente por otros autores para reflejar con precisión las respuestas terapéuticas en este tipo de pacientes.

Conclusión

Los resultados del presente trabajo demuestran que la administración de treprostinil -en infusión subcutánea continua- en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedades del tejido conectivo, optimiza la capacidad de ejercicio, mejora el perfil hemodinámico y alivia los síntomas de hipertensión pulmonar.

Especialidad: Bibliografía