El Treprostinil Administrado por Vía Subcutánea se Absorbe por Completo y Tiene una Vida Media Más Prolongada

• AUTOR: Wade M, Baker F, Lai A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Absolute Bioavailability and Pharmacokinetics of Treprostinil Sodium Administered by Acute Subcutaneous Infusion
• CITA: Journal of Clinical Pharmacology 44(1):83-88, Ene 2004
• MICRO: La infusión subcutánea de treprostinil se asocia con parámetros farmacocinéticos similares a los de la administración intravenosa y puede ser una buena alternativa de tratamiento, con mejor perfil de seguridad.

Introducción

La prostaciclina (PGI2) es una prostaglandina producida por el endotelio con una fuerte acción vasodilatadora sistémica y pulmonar; además, ejerce efecto antiagregante plaquetario. El epoprostenol es un análogo de la prostaciclina que se utiliza por infusión intravenosa (IV) continua en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). La prostaciclina mejora la supervivencia y los parámetros dinámicos en este grupo; sin embargo, el tratamiento está limitado por su corta vida media (1 a 2 minutos) y por la inestabilidad química del preparado, que obliga a tomar recaudos particulares durante su administración. La infusión IV continua de epoprostenol puede asociarse con sepsis, trombosis, embolismo paradójico e interrupciones de la terapia por oclusión, perforación o ruptura del catéter o por el mal funcionamiento de la bomba. El cese de la infusión puede ser causa de una crisis pulmonar hipertensiva.

El treprostinil es un análogo de la prostaciclina de acción prolongada con propiedades farmacológicas y efectos hemodinámicos agudos semejantes a los del epoprostenol. Sin embargo, a diferencia de este último, es químicamente estable a temperatura ambiente y a pH neutro y tiene vida media más prolongada (3 horas); estas características permiten que el fármaco pueda administrarse por vía subcutánea (SC) continua en pacientes con HAP. Un estudio de 12 semanas de duración, realizado a doble ciego y controlado con placebo, mostró que la infusión SC continua de treprostinil en dosis promedio de 9.3 ng/kg/minuto induce mejorías sustanciales en los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP. El treprostinil está aprobado en los EE.UU. y en Canadá para la infusión SC continua en pacientes con HAP con clase funcional II-IV según la clasificación de la New York Heart Association. En Israel se lo utiliza en sujetos con HAP primaria o secundaria a enfermedades del tejido conectivo. En este trabajo se evaluó la biodisponibilidad absoluta y la farmacocinética aguda del treprostinil sódico administrado por infusión corta continua por vía IV y SC en voluntarios sanos.

Sujetos y métodos

El estudio se llevó a cabo en un único centro, tuvo un diseño abierto e incluyó dos fases de tratamiento. En la primera de ellas, los voluntarios recibieron treprostinil en infusión IV continua; después de 5 a 7 días de intervalo (período de lavado) fueron tratados con la misma droga y en igual dosis por infusión continua SC, de manera tal que se dispuso de un estándar de referencia de biodisponibilidad absoluta para cada sujeto.

Se incluyeron 8 hombres y 7 mujeres no embarazadas de 18 a 49 años con buen estado de salud. Ninguno presentaba síntomas que sugirieran hipotensión postural o de enfermedad cardiovascular, pulmonar o hematológica.

En el día 1 del primer período, los individuos recibieron treprostinil en infusión IV continua (15 ng/kg/minuto) durante 150 minutos a través de una bomba de infusión con presión positiva. Después de 5 a 7 días, fueron tratados con treprostinil en infusión continua por vía SC (15 ng/kg/minuto) durante 150 minutos. La infusión se realizó con catéter colocado en la pared abdominal con bomba de infusión con presión positiva especialmente diseñada para la liberación constante de la droga por vía SC.

En cada participante se tomaron 19 muestras de sangre antes, durante y después de la infusión para la determinación de la concentración plasmática de treprostinil mediante cromatografía líquida y espectrometría de masa (liquid chromatography atmospheric pressure ionization tandem), que se asocia con un límite inferior de cuantificación de 25 pg/ml. Se determinó la concentración plasmática pico (Cmáx), el tiempo hasta la concentración plasmática pico (tmáx), la constante de eliminación (z) y la vida media de eliminación aparente (t1/2). También se estableció el área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta la última concentración que se pudo medir (AUClast [area under the curve]) y hasta el infinito (AUC). Se calculó la depuración plasmática de la droga administrada por vía IV y en relación con la disponibilidad absoluta por vía SC. También se determinó el volumen de distribución (Vz) para el fármaco por vía IV y en relación con la disponibilidad absoluta (Vz/F) para la droga administrada por vía SC.

Resultados

El estudio se concluyó en los 15 participantes, sin complicaciones sustanciales. Se registraron 30 efectos adversos no graves en 11 sujetos; el 90% de ellos fue leve y el resto, de intensidad moderada. En general, fueron efectos asociados con la actividad clínica del treprostinil. Los más frecuentes incluyeron cefaleas, náuseas y mareos; con menor frecuencia, los voluntarios presentaron dolor en el sitio de infusión, edema local, somnolencia, mialgia, erupción cutánea, vasodilatación y alteración en la micción. Ninguno de estos efectos requirió tratamiento específico.

La concentración plasmática promedio de treprostinil se elevó rápidamente durante la infusión IV: la Cmáx de 1.5 ng/ml se produjo a un tmáx de 150 minutos, tiempo necesario para completar la infusión. La declinación a partir del momento de la Cmáx fue bifásica en algunos sujetos. Si bien se tomaron muestras de sangre hasta 8 horas después de la infusión, la mayoría de los individuos tuvo, a las 3 horas, concentración plasmática por debajo de los 25 pg/ml (límite inferior de cuantificación).

Durante la infusión continua por vía SC, la concentración plasmática se elevó más lentamente en comparación con la infusión IV; la Cmáx se logró unos pocos minutos después de finalizada la infusión y fue menor; la declinación a partir de la Cmáx también fue bifásica. Por el contrario, las fases de distribución y de eliminación fueron menos abruptas, de manera tal que la mayoría de los participantes tuvo niveles detectables de la droga en sangre hasta 5 a 6 horas después de terminada la infusión. La Cmáx promedio fue levemente mayor después de la infusión IV (1.57 ng/ml) en comparación con el tratamiento por vía SC (1.47 ng/ml); el tmáx promedio fue de 2.13 y de 2.51 horas, respectivamente. El AUC fue de 3.52 y de 3.97 ngh/ml, en igual orden, mientras que la biodisponibilidad absoluta fue de 113.1% y de 131.8% con la infusión IV y SC. El Vz promedio para la infusión IV fue de 806.1 ml/kg, mientras que el Vz/F asociado con la infusión SC fue de 1 113.6 ml/kg. La depuración después de la administración por vía IV fue de 663.0 ml/kg/hora y, luego de la infusión SC, de 589.4 ml/kg/hora. Por último, el t1/2 promedio aparente fue más breve durante la infusión IV (0.87 horas) en comparación con la administración por vía SC (1.38 horas).

Discusión

Este estudio de perfil farmacocinético mostró que la declinación a partir de la Cmáx fue rápida con ambos tipos de infusión; sin embargo, se observó un leve retraso en el tmáx durante la infusión SC, posiblemente como consecuencia de que la droga, en este caso, debe pasar primero a los capilares.

La vida media del treprostinil administrado en infusión SC fue mayor en comparación con la administración continua por vía IV (1.38 horas en comparación con 0.87 horas); pero este hallazgo debe interpretarse con cautela, dado que el coeficiente de variación del t1/2 fue superior al 40%. No obstante, el treprostinil se absorbió por completo al ser administrado mediante infusión SC. La biodisponibilidad absoluta se estimó en 113% para la droga infundida por vía SC.

La declinación a partir de la Cmáx después de la infusión IV sólo pudo determinarse hasta 2 a 3 horas de terminada, por la limitación del procedimiento de cuantificación. Los valores de otros parámetros farmacocinéticos fueron similares con ambos tratamientos y se comprobó variabilidad interindividual reducida, dados los coeficientes de variación inferiores al 25%. La única excepción fue el volumen de distribución aparente que tuvo una variabilidad del 40% a 51%.

La Vz/F fue de 1 113.6 ml/kg, un valor que sugiere que la droga no se distribuye ampliamente en órganos que no están altamente prefundidos, en coincidencia con las observaciones obtenidas en estudios en modelos animales con treprostinil marcado con 14C. Estos ensayos indicaron que las concentraciones más altas de la droga se detectan en plasma, glóbulos rojos, hígado, intestino, piel no pigmentada, riñones, piel pigmentada e intestino grueso. Un estudio en seres humanos con la misma metodología reveló que aproximadamente el 79% del fármaco es excretado por orina sin cambios (4%) o como metabolitos (64%), mientras que el 13% se elimina por heces.

En conclusión, los resultados de este estudio indican que el treprostinil en infusión SC continua es absorbido por completo y en forma rápida. Existen algunas diferencias leves con los parámetros farmacocinéticos de la infusión IV; entre ellas, el tiempo ligeramente mayor hasta lograr la concentración máxima y la vida media aparente más prolongada después de la infusión SC.

Especialidad: Bibliografía