Efecto Beneficioso de la Rosuvastatina sobre el Remodelado Vascular mediante la Inhibición del Receptor de la Uroquinasa

• AUTOR:Kiyan J, Kusch A, Dumler I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Rosuvastatin Regulates Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Modulation in Vascular Remodeling: Role for the Urokinase Receptor
• CITA:Atherosclerosis 195(2):254-261, Dic 2007
• MICRO: Ante una lesión vascular, la uroquinasa y su receptor participan activamente en la reparación y el remodelado del tejido dañado. Esta reparación conduce a un aumento de la división y de la migración celular local. La rosuvastataina modela estos mecanismos mediante la inhibición del receptor de la uroquinasa. Estos hallazgos pueden explicar algunos de los efectos beneficiosos de las estatinas.

Introducción

El activador del plasminógeno tipo uroquinasa (UQ) y su receptor (UQR) forman un sistema fibrinolítico presente en la superficie endotelial. La UQ y su receptor son expresados luego de un daño vascular, ya sea mecánico o por aterosclerosis, y contribuye a la formación de la neoíntima y de las placas de ateroma en la pared vascular. Además de su efecto proteolítico sobre la superficie celular, la UQ actúa sobre las células del músculo liso vascular (CMLV) e induce la migración y la proliferación celular. Estos 2 mecanismos son importantes en la formación de la neoíntima. Diversos estudios previos demostraron que la inhibición de la UQ y de su receptor en modelos con animales de daño vascular induce una reducción en la formación de la neoíntima.

Los mecanismos involucrados en los efectos vasculares beneficiosos de las estatinas se explican no solamente por sus efectos en la reducción del colesterol sino también por múltiples otros efectos a nivel endotelial y vascular. Uno de estos mecanismos involucra la inhibición de proteínas de la familia Rho, un segundo mensajero de algunas señales celulares. Se desconoce si las estatinas afectan la vía de la UQ y de su receptor.

En este estudio, los autores se propusieron investigar si la rosuvastatina afecta la migración y la proliferación de las CMLV por medio de la afectación de la señal inducida por la UQ, y si ésta resulta en cambios en el remodelado vascular luego de una lesión.

Resultados

La rosuvastatina diminuye la formación de la neoíntima luego de una lesión

Se utilizó un modelo de daño vascular por dilatación con balón, en arterias de cerdo analizadas posteriormente ex vivo. Con el análisis inmunohistoquímico de las muestras, los autores comprobaron la formación de neoíntima en las arterias dilatadas. Este efecto fue reducido significativamente por la rosuvastatina, el cual fue dependiente de la dosis utilizada con un efecto máximo alcanzado con concentraciones de 5 µM. Al realizar marcación con Ki67 para medir la proliferación celular a nivel de la arteria, se observó que la rosuvastatina disminuyó sustancialmente la presencia de células en división. Además, se realizaron marcaciones con alfa-actina de músculo liso, en las que se mostró que la disminución en la división celular correspondió mayormente a las CMLV de la neoíntima.

La rosuvastatina inhibe completamente el incremento de la expresión del receptor de la uroquinasa

Los investigadores realizaron un análisis de la expresión del receptor de la UQ en las arterias tanto con daño como sin él. La expresión de dicho receptor se incrementó significativamente luego de la lesión y en correlación con la formación de la neoíntima. La incubación con rosuvastatina disminuyó sustancialmente la expresión del receptor de UQ en las arterias dañadas.

La reducción de la expresión del receptor de la uroquinasa induce efectos similares a la rosuvastatina

Se utilizaron lentivirus portadores del ARN de interferencia para la inhibición específica de la expresión del receptor de la UQ. Como control se utilizaron los vectores sin los ARN de interferencia. La inhibición de la expresión del receptor de la UQ redujo la formación de la neoíntima de manera y magnitud similares a la realizada por la rosuvastatina. Además, el número de las células en división también diminuyó significativamente con los ARN de interferencia.

La rosuvastatina inhibe la migración, la proliferación y la expresión del receptor de la uroquinasa en CMVL humanas desdiferenciadas

Los expertos realizaron cultivos primarios de células humanas de músculo liso vascular. La incubación con suero bovino fetal induce la migración y proliferación de estas células. Este efecto fue disminuido por la rosuvastatina. Cuando se expuso a las CMLV sin suero, éstas adquirieron un fenotipo contráctil con baja expresión del receptor de la UQ. En cambio, cuando las células fueron expuestas nuevamente a suero bovino fetal, hubo una desdiferenciación con transformación a un fenotipo contráctil y aumento de la expresión del receptor de la UQ. La rosuvastatina inhibió este efecto. A su vez, la incubación de las células con mevalonato y con rosuvastatina produjo la inhibición de la acción de esta última.

La rosuvastatina y los ARN inhibidores modulan el fenotipo de las CMLV

Los cambios observados anteriormente in vitro en las CMLV se corresponden a las variaciones fenotípicas de estas células y pueden presentar características contráctiles o un fenotipo de células altamente proliferativas y de síntesis proteica. Para evaluar los efectos de la rosuvastatina sobre estos cambios fenotípicos, los autores analizaron la expresión del h-Caldesmon, un marcador del fenotipo contráctil. La incubación de las células con suero fetal bovino indujo la desdiferenciación y redujo la expresión de h-Caldesmon. La incubación con rosuvastatina redujo este efecto e indujo una expresión significativa de dicho marcador. La utilización de otro marcador fenotípico, la calponina, produjo resultados similares.

Los investigadores analizaron también el citoesqueleto para determinar con mayor exactitud los efectos observados anteriormente. La incubación con rosuvastatina o con ARN inhibidores de la expresión del receptor de la UQ indujo la formación de un citoesqueleto del fenotipo contráctil. Los análisis incluyeron la expresión y la redistribución de alfa-actina de músculo liso y de vinculina.

Discusión

Los efectos pleiotrópicos de las estatinas sobre el árbol vascular podrían explicar muchos de los beneficios clínicos observados con estos fármacos. En animales, estos efectos incluyen inmunomodulación y efectos antiinflamatorios. Diversas experiencias realizadas muestran que estas acciones podrían corresponderse con la modulación de la expresión genética de algunas proteínas.

El análisis de los efectos de la rosuvastatina sobre la expresión del receptor de la UQ en CMLV demostró que dicha estatina reduce notablemente la formación de la neoíntima, lo que dependió de la inhibición de la proliferación celular de las células musculares lisas de la arteria dañada y de una reducción en la expresión del receptor de la UQ en la zona con la lesión. Mediante los experimentos celulares, los autores demostraron la inhibición de la migración y de la proliferación, así como la modulación del fenotipo de las CMLV por parte de la rosuvastatina; este efecto parece ser dependiente de la inhibición de la expresión del receptor de la UQ. De acuerdo con los datos obtenidos, los investigadores postulan un efecto vascular nuevo de las estatinas, no descrito anteriormente, que podría explicar, en parte, los efectos beneficiosos de estos fármacos.

El receptor de la UQ responde a la activación por la UQ, la cual es ampliamente conocida por sus efectos proteolíticos pericelulares. Además, este receptor ha sido involucrado en mecanismos celulares de señalización intercelular. Se ha demostrado que este receptor desempeña un papel importante en la cicatrización de heridas y en el remodelado vascular. Los hallazgos de este estudio confirman estas observaciones. Además, sugieren que la utilización de las estatinas podría reducir la formación de la neoíntima por medio de la inhibición de la expresión del receptor de la UQ.

Los estudios celulares realizados por los autores muestran, además, que la inhibición de la proliferación y de la migración de células podría estar involucrada en la inhibición de la formación de la neoíntima por parte de la rosuvastatina. Además, la inducción de un fenotipo contráctil por la droga evita la formación de un fenotipo sintético. Estos cambios en las CMLV, la migración, la proliferación y el fenotipo sintético, se reconocen como pasos necesarios en la formación de la neoíntima luego de una lesión vascular.

Este estudio no determinó cuáles serían las vías y los mecanismos de la rosuvastatina involucrados en la inhibición de la expresión del receptor de la UQ. Diversos estudios previos sugieren que el receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) se asocia con el receptor de la UQ. El PDGF también es afectado por las estatinas, por lo que los autores estiman que sus hallazgos podrían ser explicados por efectos a nivel de ambos receptores.

Especialidad: Bibliografía