La Absorción de la Rosuvastatina Desciende cuando se la Ingiere con Alimentos

• AUTOR:Li Y, Jiang X, Jiang Q y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Pharmacokinetic Properties of Rosuvastatin after Single-Dose, Oral Administration in Chinese Volunteers: A Randomized, Open-Label, Three-Way Crossover Study
• CITA:Clinical Therapeutics 29(10):2194-2203, Oct 2007
• MICRO: Las propiedades farmacocinéticas de la rosuvastatina se modifican linealmente después de la administración de 5 a 20 mg, sin diferencias importantes en relación con el sexo; sin embargo, la absorción del fármaco se reduce de manera considerable cuando se ingiere con alimentos, respecto de la administración en ayunas.

Introducción

Diversos trabajos clínicos mostraron que la rosuvastatina, una estatina utilizada en el tratamiento de la dislipidemia, reduce los niveles séricos del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad y de los triglicéridos y aumenta la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. También ejerce efectos antitrombóticos y antiinflamatorios, por lo que es útil en el tratamiento de la enfermedad coronaria. La rosuvastatina es captada por el hígado mediante un proceso de transporte activo que involucra la proteína quinasa C transportadora de aniones orgánicos. Los estudios en voluntarios sanos revelaron que después de la administración de una dosis de 10 mg a 80 mg por vía oral, el tiempo hasta que se logra la concentración máxima es de 3 a 5 horas, con un tiempo medio de eliminación de alrededor de 20 horas. La rosuvastatina no parece ser metabolizada por los microsomas hepáticos; en las células hepáticas se metaboliza muy lentamente (5% al 50% en el transcurso de 3 días). En un estudio se encontró el 90% de la dosis de la rosuvastatina en la materia fecal, esencialmente sin cambios. La N-desmetil rosuvastatina es el metabolito principal.

Los trabajos de farmacocinética en poblaciones étnicas diferentes sugirieron la presencia de dos genotipos: SLCO1B1 521TT y CYP2C9*1/*1. Los parámetros farmacocinéticos serían diferentes en cada uno. El área bajo la curva_{0-72 horas} (ABC) y el ABC_0-∞ son sustancialmente inferiores en el grupo 421CC en comparación con los sujetos 421CA+421AA; por su parte, la concentración máxima (C_máx) fue significativamente mayor en el segundo grupo. Sin embargo, añaden los autores, todos los trabajos se realizaron en hombres.

El objetivo de la presente investigación fue identificar las propiedades farmacocinéticas de la rosuvastatina en dosis crecientes en sujetos de origen asiático. También se analizó el efecto del género y de la alimentación sobre los parámetros farmacocinéticos.

Sujetos y métodos

La investigación se llevó a cabo en un único centro y tuvo un diseño aleatorizado, a simple ciego y transverso. Se incluyeron hombres y mujeres sanos de 20 a 24 años, de origen chino; los participantes no presentaban indicios de enfermedad cardíaca, hepática, renal, pulmonar, neurológica, gastrointestinal o hematológica a juzgar por el interrogatorio, el examen clínico y los análisis de laboratorio. Los sujetos no debían ingerir ningún fármaco ni preparado natural desde 2 semanas antes del estudio. No debían fumar ni consumir bebidas alcohólicas o con cafeína desde las 48 horas previas al experimento.

Los sujetos fueron asignados en forma aleatoria a recibir dosis únicas de 5, 10 y 20 mg de rosuvastatina, con una semana de intervalo entre cada experimento. Después de 12 horas de ayuno, ingirieron la primera dosis de rosuvastatina con 200 ml de agua; no se permitió la ingesta de alimentos hasta pasadas las 2.5 horas. Luego recibieron un desayuno, almuerzo y una cena estándar. Se les prohibió realizar actividad física intensa.

Una semana después del último período de estudio con una única dosis se analizó el efecto de la ingesta de alimentos sobre los parámetros farmacocinéticos de la rosuvastatina. Los participantes recibieron un desayuno estándar a las 8 de la mañana, con 1 046 kcal (13% de proteínas, 21% de grasas y 66% de hidratos de carbono). La rosuvastatina, en dosis de 10 mg, se administró 30 minutos después del desayuno. Luego, los sujetos debían permanecer sin ingerir alimentos durante 4 horas.

Se tomaron muestras de sangre inmediatamente antes y a las 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 15, 24, 36, 48 y 72 horas de la administración de la medicación. La concentración sérica del fármaco se conoció mediante cromatografía y espectrometría de masa. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron con un programa computarizado.

Las diferencias entre los grupos se establecieron con la prueba de la t y de Wilcoxon. La relación lineal se conoció con la prueba de Student-Newman-Keuls. Todos los resultados se corrigieron según el peso (mg/kg).

Resultados

El estudio abarcó 6 hombres chinos de 22.3 años y de 61.8 kg en promedio y 6 mujeres de la misma raza de 21.6 años y 56.4 kg en promedio. La C_máx promedio aumentó significativamente con el incremento de la dosis (de 10.22 a 44.99 ng/ml), mientras que el ABC_0-t aumentó de 73.67 a 303.81 ng/ml/h con la dosis de 5 mg y de 20 mg, respectivamente.

Las estimaciones del coeficiente de proporcionalidad para la C_máx y para el ABC_0-t fueron de 0.9812 y de 0.9926, en igual orden; todos los valores estuvieron en el espectro esperado, de 0.847 a 1.153. La mediana del T_máx fue de aproximadamente 2 horas para cada dosis (1 a 4 horas). La rosuvastatina disminuyó en forma bifásica: una declinación rápida hasta las 2.5 horas seguida de una fase terminal de eliminación. El tiempo medio de eliminación fue de 13.01, 13.33 y 15.4 horas para las dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente.

En los varones, los valores promedio de la C_máx fueron de 7.57, 20.43 y 36.80 ng/ml, en tanto que el ABC_0-t fue de 51.74, 136.35 y 232.25 ng/ml/h luego de la ingesta de 5, 10 y 20 mg de rosuvastatina, respectivamente. Los valores correspondientes en las mujeres fueron 13.40, 32.44 y 54.82 ng/ml y 99.99, 298.85 y 430.21 ng/ml/h.

La prueba de la t no reveló diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre los hombres y las mujeres. La C_máx y el ABC_0-t promedio fueron inferiores de manera sustancial cuando la droga se administró después de la ingesta de alimentos, respecto del estado de ayuno.

Tres pacientes refirieron faringitis y náuseas y 2 presentaron elevación de la bilirrubina y de la fosfocreatina. Los dos parámetros volvieron a la normalidad 5 días después.

Discusión

En el presente estudio, la C_máx y el ABC_0-t aumentaron de manera lineal entre los 5 mg y los 20 mg de rosuvastatina. No se registraron diferencias significativas en el T_máx, el t_1/2 o en la constante de eliminación entre las dosis. En conjunto, los hallazgos sugieren que la absorción y la distribución de la rosuvastatina no se saturan luego de la administración de 5 a 20 mg. En este grupo de sujetos chinos sanos no se encontraron diferencias en los parámetros farmacocinéticos en relación con el sexo; un trabajo previo tampoco encontró discrepancias clínicamente relevantes en estas variables entre hombres y mujeres.

Los experimentos para determinar los efectos de la ingesta de alimentos sobre la biodisponibilidad de la rosuvastatina se realizaron luego de la administración de 10 mg porque ésta es la dosis más ampliamente utilizada, aclaran los autores. La C_máx fue inferior y el T_máx más prolongado cuando el fármaco se ingirió luego de los alimentos, posiblemente por cambios en el pH y modificaciones en la configuración estructural de la droga, asociadas con menor absorción. Por su parte, agregan, los alimentos retrasan el vaciado gástrico y, tal vez, la llegada de la rosuvastatina a los sitios de absorción gastrointestinal. Además, cabe la posibilidad de que los alimentos hidrofílicos ocasionen deshidratación de la droga y su precipitación. Sin embargo, los hallazgos del presente trabajo sugieren que la ingesta de alimentos tiene poco efecto sobre la eliminación de la rosuvastatina; no obstante, sería preferible la administración del fármaco en ayunas.

Los valores difirieron entre los sujetos chinos y los individuos de raza blanca, un fenómeno que sugiere que la raza podría afectar las propiedades farmacocinéticas de la rosuvastatina. No obstante, añaden los autores, los sujetos chinos tuvieron menor índice de masa corporal, un hecho que impide la generalización de los resultados.

Conclusión

Este trabajo llevado a cabo en individuos sanos de origen chino indicó que la administración de 5 a 20 mg de rosuvastatina se asocia con modificaciones farmacocinéticas prácticamente lineales. No se registraron diferencias importantes en relación con el sexo pero la C_máx y los valores del ABC fueron significativamente inferiores cuando el fármaco se administró con alimentos en comparación con su ingesta en ayunas. Estos hallazgos sugieren que la rosuvastatina debería administrarse en ayunas. Las tres dosis de la droga fueron bien toleradas, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía