La Rosuvastatina Incrementó el Catabolismo de las Lipoproteínas en Forma Dependiente de la Dosis

• AUTOR:Ooi E, Barrett P, Watts G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Dose-Dependent Effect of Rosuvastatin on Apolipoprotein B-100 Kinetics in the Metabolic Syndrome
• CITA:Atherosclerosis 197(1):139-146, Mar 2008
• MICRO: La rosuvastatina disminuyó la concentración plasmática de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B mediante el incremento en las tasas catabólicas en forma dependiente de la dosis en los pacientes con síndrome metabólico.

Introducción

La dislipoproteinemia es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular conocido en la resistencia a la insulina y en el síndrome metabólico (SM). Este tipo de dislipidemia se asocia con una mayor síntesis hepática de colesterol, que contribuye a la sobreproducción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) apolipoproteína B (apoB) y al catabolismo alterado de lipoproteínas de baja densidad (LDL) apoB y de lipoproteínas remanentes. Asimismo, la resistencia insulínica también se asocia con una mayor síntesis hepática de triglicéridos (TG) y una demora en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG (LTG) que contienen apoB. El catabolismo demorado de las LTG puede ser consecuencia de una disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa (LP), una reducción de la depuración hepática de receptores y del aumento en la concentración de apoC-III. Además, la mayor concentración plasmática de TG y el catabolismo retardado de LDL contribuyen al aumento de partículas de LDL pequeñas y densas. Por otro lado, se sabe que el incremento de la actividad de la proteína colesteril ester transferasa (PCET) provoca un mayor contenido de colesterol en las LTG que contienen apoB.

Las estatinas son fármacos que inhiben a la hidroximetil glutaril CoA (HMG-CoA) reductasa y, por lo tanto, la síntesis de colesterol. Asimismo, provocan un aumento en los receptores hepáticos de LDL y se ha visto que la simvastatina, la atorvastatina y la pravastatina incrementan en catabolismo de las lipoproteínas que contienen apoB en pacientes con resistencia insulínica, diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipidemia mixta. Sin embargo, ninguna de las estatinas mencionadas parece inhibir la secreción hepática de apoB en estos sujetos.

La rosuvastatina es una estatina hidrofílica y hepatoespecífica que provoca una reducción importante de los niveles de colesterol asociado a LDL (LDLc) y una mejora en los niveles de TG en pacientes con hiperlipidemia mixta, además de una disminución de la actividad de la PCET, en individuos con hipertrigliceridemia. Ensayos recientes efectuados en animales sugieren que la rosuvastatina parece inhibir la producción hepática de VLDL y de TG y aumentar la excreción hepatobiliar de lípidos.

En el presente estudio se investigaron los efectos de 2 dosis de rosuvastatina en el transporte de apoB en pacientes con SM. Los autores sostienen que dosis mayores del fármaco deberían tener un efecto más favorable en el trasporte de apoB al incrementar la depuración de las lipoproteínas y reducir su tasa de producción.

Materiales y métodos

El presente fue un estudio de diseño cruzado, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en el que se reclutaron 12 hombres que presentaban los criterios de SM definidos por el NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP III (Adult Treatment Panel III) y valores de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) < 1.2 mmol/l. Los criterios de exclusión fueron valores de LDLc > 6 mmol/l, TG > 4.5 mmol/l, glucemia en ayunas > 7 mmol/l, enfermedad cardiovascular, disfunción renal (macroproteinuria o creatininemia > 150 micromol/l), hipotiroidismo, enzimas hepáticas o musculares anormales, etilismo, consumo de agentes modificadores de los lípidos y genotipo de apolipoproteína E2/E2. Los participantes recibieron placebo por 4 semanas y luego de la selección al azar, se administró 10 mg o 40 mg de rosuvastatina o placebo durante 5 semanas más. Luego se procedió al cruzamiento tras un período de reposo farmacológico de 2 semanas con placebo. A todos los pacientes se les midió el peso, la talla y la presión arterial (PA) y se efectuaron análisis de laboratorio al inicio y durante el seguimiento, en los que se incluyó la cuantificación de las fracciones VLDL, LDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y apoB mediante el uso del marcador isotópico D₃-leucina y la valoración de colesterol total (CT), TG y HDLc con métodos enzimáticos y del LDLc por la ecuación de Friedewald. La resistencia a la insulina se determinó mediante el puntaje HOMA; además, se evaluaron las enzimas hepáticas y musculares.

También se determinaron las concentraciones de apoB, apoA-I y apoC-III, los ácidos grasos no esterificados (AGNE), las concentraciones de latosterol y campesterol y la actividad de la PCET. La cinética se analizó por un modelo de 4 compartimentos que describe la cinética de la leucina plasmática. El modelo proporcionó datos sobre la secreción directa de apoB en las fracciones VLDL, IDL y LDL. A partir de este modelo se calcularon las tasas de catabolismo de las fracciones (TCF) VLDL, IDL y LDL apoB;

Se utilizó un modelo de efectos mixtos para analizar los efectos de la rosuvastatina relacionados con la dosis sobre los parámetros evaluados. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Los 12 sujetos evaluados presentaban una media de edad de 48.6 años, obesidad central, dislipidemia (CT 5.65 + 0.75 mmol/l, TG 2.23 + 0.74 mmol/l, HDLc 0.98 + 0.11 mmol/l), eran normotensos, normoglucémicos y resistentes a la insulina (puntaje HOMA 3.41 + 1.48). Asimismo, no presentaron cambios significativos en las enzimas hepáticas y musculares o en la creatininemia.

Los 2 grupos tratados con 10 mg o 40 mg de rosuvastatina (R10 y R40, respectivamente) mostraron una reducción de los niveles de CT (R10 -34%; R40 -42%), TG (R10 -24%; R40 -42%), LDLc (R10 -49%; R40 -57%), apoB (R10 -38%; R40 – 46%), apoC-III (R10 -12%; R40 -27%), cociente apoB/apoA-I (R10 -40%; R40 -47%); latosterol (R10 -74%; R40 -86%), cociente latosterol:campesterol (R10 -70%; R40 -84%), cociente latosterol:colesterol (R10 -60%; R40 -75%) y actividad de la PCET (R10 -11%; R40 -11%), respecto del placebo. Además, se vio que los efectos fueron significativamente mayores en el grupo tratado con 40 mg de rosuvastatina. También, se encontró un aumento en los niveles plasmáticos de HDLc y de la relación campesterol/colesterol de modo dependiente de la dosis.

Por otro lado, no se observaron cambios significativos a partir del inicio del tratamiento en el peso corporal, la PA, los niveles de insulina, glucosa y ácidos grasos plasmáticos, del puntaje HOMA y de la ingesta de nutrientes.

Hubo una disminución de los depósitos y el aumento del catabolismo de las fracciones VLDL, IDL y LDL apoB. Comparada con el placebo, la rosuvastatina produjo una disminución en los depósitos de VLDL (R10 -25%; R40 -36%); IDL (R10 -17%; R40 -30%) y LDL (R10 -37%; R40 -55%) apoB. Por otro lado, la rosuvastatina también provocó un incremento en la TCF del VLDL (R10 +17%; R40 +31%); IDL (R10 +38%; R40 +47%) y LDL (R10 +58%; R40 +92%) apoB. Se verificó que a dosis mayores de rosuvastatina, el efecto fue más importante. Además, se vio que esta droga a 40 mg disminuyó la tasa de producción de LDL apoB, con significación estadística marginal (R40 -10%).

En el grupo que recibió 40 mg de rosuvastatina se observó que la disminución en la concentración de TG se relacionó de forma significativa con el aumento en la TCF de la VLDL apoB y con la disminución de la concentración de apoC-III. Asimismo, el incremento de la TCF de la VLDL apoB se asoció significativamente con la caída de los niveles de apoC-III; mientras que el incremento en la TCF de LDL-ApoB se relacionó con la disminución del cociente latosterol:colesterol. Por lo tanto, se determinó que la modificación de la TCF de la VLDL apoB y de las concentraciones de apoC-III fueron predictores independientes de la disminución plasmática de TG.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio, los autores evaluaron los efectos de la rosuvastatina a diferentes dosis sobre el metabolismo de la apoB, en pacientes con SM. Destacan que demostraron que la rosuvastatina provoca una reducción dependiente de la dosis de los niveles de CT, LDLc, TG y apoB y un incremento de los de HDLc. La disminución de los niveles de lipoproteínas que contienen apoB, se debió al aumento del catabolismo de las lipoproteínas.

Se han efectuado estudios anteriores que arrojaron resultados poco congruentes entre sí, probablemente debido a discrepancias entre los pacientes incluidos, la cinética de las lipoproteínas, entre otras causas.

La dislipoproteinemia presente en el SM se debe principalmente al aumento de la secreción hepática de VLDL apoB y al catabolismo retardado de VLDL, IDL y LDL apoB. Estos efectos se relacionan con aquellos hepáticos y periféricos de la resistencia insulínica, que incluyen un aumento en los TG y en la síntesis de colesterol.

Por otro lado, se verificó que, ante dosis mayores de rosuvastatina, se redujo el cociente latosterol:colesterol y se incrementó la tasa catabólica de VLDL, IDL y LDL apoB. Asimismo, se observó la asociación entre cambios en el cociente latosterol:colesterol y la TCF de las LDL apoB. Estos hallazgos son compatibles con el efecto de esta clase de fármacos de aumentar los receptores de LDL. Las estatinas también pueden incrementar la actividad de los PPARalfa y provocar la inhibición de la expresión de la apoC-III, aspecto que podría explicar el aumento dependiente de la dosis de la TCF de las VLDL y las IDL apoB. Los autores afirman que demostraron que el incremento de la TCF de las VLDL apoB y la disminución plasmática de apoC-III fueron determinantes independientes de los TG plasmáticos.

Un hallazgo importante fue que dosis altas de rosuvastatina redujeron la tasa de producción de LDL apoB, probablemente debido a la menor conversión de IDL a LDL o a la inhibición directa de la secreción hepática.

Los autores reconocen que el estudio presentó una serie de limitaciones, tales como utilizar sólo hombres, la utilización de campesterol y latosterol (ya que son sólo indicadores indirectos de la absorción y síntesis de colesterol) y que no se analizó la cinética de las subvariedades de VLDL y LDL.

A modo de conclusión, la rosuvastatina disminuyó la concentración plasmática de las lipoproteínas que contienen apoB mediante el incremento en las tasas catabólicas en forma dependiente de la dosis en los pacientes con SM. Sostienen que los hallazgos de este trabajo brindan una explicación acerca de los beneficios cardiovasculares de la rosuvastatina observados en diversos ensayos clínicos. No obstante, destacan que es necesario efectuar más estudios respecto de las modificaciones tanto en el estilo de vida como farmacológicas que puedan disminuir la secreción hepática de apoB.

Especialidad: Bibliografía