La Monoterapia con Quetiapina es Util en Pacientes con Manía Bipolar Aguda

• AUTOR: Ketter TA, Jones M, Paulsson B
• TITULO ORIGINAL: Rates of Remission/Euthymia with Quetiapine Monotherapy Compared with Placebo in Patients with Acute Mania
• CITA: Journal of Affective Disorders 100(Supl. 1):45-53, 2007
• MICRO: En pacientes con manía bipolar aguda, la monoterapia con quetiapina permite alcanzar la remisión del cuadro, brinda mejoría sostenida y tiene tolerancia adecuada.

Introducción y objetivos

Al evaluar la opción terapéutica para los pacientes bipolares debe tenerse en cuenta el grado de mejoría clínica alcanzable, en especial al considerar la monoterapia. La respuesta al tratamiento se define como un nivel mínimo de mejoría sintomática del 50% respecto del episodio índice. No obstante, este nivel de mejoría puede incluir la presencia de trastornos afectivos y funcionales importantes, en especial en pacientes graves. En consecuencia, existe interés en evaluar la presencia de un índice de mejoría superior, con síntomas residuales mínimos y mayor capacidad al funcionamiento premórbido. Este grado de mejoría se define como remisión.

En la actualidad no existe un consenso acerca de la definición de remisión; en general, se considera al alcanzar un determinado nivel final absoluto de síntomas en vez de un nivel relativo, lo que permite una evaluación más rigurosa de la presencia de sintomatología residual. Por ejemplo, algunos autores consideran en remisión a un paciente que obtiene un puntaje final absoluto de la Young Mania Rating Scale (YMRS) menor o igual a 12. No obstante, no da cuenta de la posibilidad de persistencia, exacerbación o aparición de síntomas nuevos y no refleja necesariamente el retorno a la eutimia. Podría decirse que las definiciones de remisión que consideren los síntomas característicos del episodio índice pero también tengan en cuenta los síntomas del polo opuesto serían clínicamente más significativas al predecir mejor la capacidad de retornar al funcionamiento premórbido. En este sentido, la evaluación debe incluir la calidad de vida y el nivel de funcionamiento de los pacientes.

Otro factor importante a la hora de evaluar el resultado de una monoterapia en pacientes con trastorno bipolar es la persistencia de la mejoría. Los estudios de duración más prolongada permiten evaluar la eficacia del tratamiento durante la fase aguda y de continuación. El objetivo final del tratamiento es lograr la remisión sostenida que permita el retorno al funcionamiento premórbido; en consecuencia, la evaluación de la remisión durante un período prolongado permite estimar la utilidad clínica de los tratamientos. Asimismo, la evaluación del estado funcional del paciente puede brindar una perspectiva clara de los beneficios terapéuticos.

Alcanzar los objetivos mencionados mediante la monoterapia representaría un avance terapéutico significativo. Los agentes empleados en monoterapia para los pacientes bipolares que cursan un episodio agudo de manía son el litio, el divalproato y los antipsicóticos, preferentemente atípicos. En caso de manía aguda o grave o falta de respuesta al tratamiento se recomienda un esquema de terapia combinada. La quetiapina está aprobada para el tratamiento de los pacientes bipolares con manía aguda, en monoterapia o combinada con litio o divalproato.

El objetivo del presente artículo fue informar los índices de respuesta y remisión obtenidos en 2 estudios de gran magnitud, multicéntricos, internacionales, aleatorizados, efectuados a doble ciego y controlados con placebo, en los que se evaluó el efecto de la monoterapia con quetiapina en pacientes con manía bipolar aguda. Para evaluar los efectos de la droga se definieron criterios de eutimia o remisión. También se utilizaron la Clinical Global Impression Bipolar Version Severity of Illnes and Improvement (CGI-BP) y la Global Assessment Scale (GAS).

Pacientes y métodos

Los estudios tuvieron una duración de 12 semanas y se efectuaron con el propósito de evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con quetiapina en comparación con el placebo en pacientes con trastorno bipolar de tipo I que presentaban un episodio maníaco agudo. Los pacientes eran hombres y mujeres mayores de 18 años que reunían los criterios para el diagnóstico de trastorno bipolar de tipo I, episodio maníaco, según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). La evaluación inicial de los pacientes incluyó la aplicación de la YMRS y de la CGI-BP. Los participantes debían permanecer hospitalizados durante la primera semana de estudio; luego, el profesional tratante podía decidir el alta hospitalaria.

Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir quetiapina o placebo en 2 tomas diarias. La dosis de la droga se incrementó en forma escalonada hasta llegar a 400 mg el cuarto día de estudio; luego, se permitió un ajuste de la dosis hasta 800 mg. De acuerdo con las recomendaciones actuales, no se debe interrumpir el tratamiento por falta de eficacia hasta llegar a los 600 mg/día. Se permitió la administración de lorazepam en caso de agitación y de agentes específicos para el tratamiento del insomnio.

Los índices de respuesta y remisión fueron objetivos del análisis. La respuesta se definió como la disminución de la sintomatología mayor o igual al 50% en comparación con el inicio del estudio según el puntaje de la YMRS. También se tuvo en cuenta el puntaje de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Ambas escalas se incluyeron en los criterios de remisión para evaluar la incidencia de depresión. Asimismo, se intentó evaluar más estrictamente el beneficio de la quetiapina para el tratamiento de los pacientes con manía bipolar y brindar una herramienta de evaluación de los resultados clínicamente relevante.

En segundo lugar se estimó la proporción de pacientes que mantuvieron la respuesta y la remisión. Para confirmar la importancia clínica del alcance de los criterios de remisión y respuesta se empleó la CGI-BP. También se tuvo en cuenta el puntaje de la GAS para evaluar el funcionamiento del paciente. Por último, se evaluó la aparición de depresión relacionada con el tratamiento según el puntaje de la MADRS.

Resultados

En total, 208 pacientes recibieron quetiapina y 195 fueron asignados placebo. No se observaron diferencias demográficas o clínicas significativas entre ambos grupos. En el inicio, los cuadros de manía fueron moderados a graves, sin diferencias entre los grupos. Se observaron más interrupciones entre los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias respecto de los índices de abandono debido a los efectos adversos del tratamiento entre los grupos. La dosis diaria promedio de quetiapina en los pacientes respondedores fue 575 mg el día 21 y 598 el día 84.

Los índices de respuesta fueron significativamente superiores entre los pacientes que recibieron quetiapina en comparación con los tratados con placebo; esto se observó desde el día 14 y continuó en aumento hasta el final del estudio. La mayoría de los pacientes que respondieron al tratamiento con quetiapina el día 21 mantuvieron esta respuesta hasta el final del estudio. El 71.9% de aquellos que no respondieron, tratados con quetiapina, respondió al tratamiento con posterioridad.

El día 21 se observó que la proporción de pacientes en remisión fue significativamente superior entre los que recibieron quetiapina en comparación con los tratados con placebo. Esta proporción continuó en aumento hasta el final del estudio. Los resultados fueron significativamente superiores para la quetiapina al incluir un puntaje de remisión de la YMRS menor o igual a 12 y de la MADRS menor o igual a 10; lo mismo se observó al incluir los puntajes 12 y 8, respectivamente. La proporción de pacientes que no alcanzaron la remisión fue superior en el grupo que recibió placebo.

La dosis administrada durante la semana 3 a los pacientes que alcanzaron la respuesta y la remisión fue similar más allá del criterio de remisión empleado. Al final del estudio, la dosis media no difirió significativamente entre los pacientes que alcanzaron la respuesta según el criterio empleado. El cambio del puntaje de la CGI-BP fue sustancialmente superior entre los pacientes que recibieron quetiapina frente a los asignados a placebo. Asimismo, el porcentaje de sujetos que presentaron mejorías totales fue superior entre los tratados con quetiapina. En cuanto a la GAS, se observó un aumento del puntaje significativamente superior al administrar quetiapina en comparación con el placebo.

La mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados, con un índice de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos similar en ambos grupos. La somnolencia y la xerostomía fueron los efectos adversos más frecuentes de la quetiapina. Los pacientes que alcanzaron la respuesta o remisión experimentaron una frecuencia baja de efectos adversos. La duración del tratamiento fue similar para los sujetos que respondieron o remitieron al administrar la droga. El índice de depresión emergente del tratamiento fue 4.3% al administrar quetiapina y 8.6% al recibir placebo.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente análisis, los índices de respuesta al tratamiento con quetiapina fueron significativamente superiores en comparación con la administración de placebo. Además, la respuesta se mantuvo durante todo el estudio. Respecto de los pacientes que no respondieron a la droga el día 21 pero continuaron el tratamiento, una proporción sustancial respondió el día 84. A pesar de la mejoría de los síntomas maníacos o del alcance de la respuesta, los pacientes con cuadros inicialmente graves presentaron un puntaje en la YMRS que indicó manía moderada al final del estudio. Se observó que el 58.9% de los pacientes tratados con placebo y el 29.3% de los que recibieron quetiapina presentaron un puntaje mayor o igual a 20 en la YMRS al final del tratamiento. Es decir, evaluar el índice de respuesta puede no ser un indicador suficiente de efectividad del tratamiento, es importante evaluar, además, el índice de remisión mediante un criterio de mejoría absoluta más que relativa.

En comparación con el placebo, la quetiapina produjo índices de remisión significativamente superiores los días 21 y 84 de estudio. Muy pocos pacientes que respondieron al tratamiento no reunieron los criterios de remisión. Al emplear criterios de remisión más estrictos, la quetiapina también fue sustancialmente superior frente al placebo. La incorporación del puntaje de la MADRS dentro de los criterios de remisión permitió estimar la presencia de síntomas depresivos. Esto es importante debido al riesgo de depresión posterior a la manía. De acuerdo con los resultados, la quetiapina es una droga eficaz para el tratamiento de los episodios maníacos agudos y no provoca depresión posterior. Son necesarios estudios adicionales para definir si la quetiapina realmente previene la depresión posterior a la manía. Asimismo, debe tenerse en cuenta que se halló que la quetiapina es efectiva para el tratamiento de la depresión bipolar aguda.

Existen estudios anteriores y recientes en los cuales, al igual que en el presente estudio, se informó la utilidad de emplear criterios más estrictos de remisión o eutimia para esclarecer la recuperación del paciente. El retorno de los pacientes a un nivel normal o casi normal de funcionamiento y de recuperación sintomática es importante. De acuerdo con los hallazgos del presente análisis, la quetiapina produjo una mejoría total de la gravedad de la enfermedad y del nivel de funcionamiento. Es decir, es probable que la mejoría de los índices de remisión o eutimia se asocie con mejoría del funcionamiento funcional y ocupacional, aunque son necesarios estudios adicionales al respecto.

Conclusión

La monoterapia con quetiapina permite alcanzar la remisión del cuadro, más que la simple respuesta al tratamiento, en pacientes con manía bipolar aguda. Además, brinda mejoría sostenida y tiene tolerancia adecuada, lo que permite el retorno al nivel de funcionamiento premórbido.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría