Buena Tolerabilidad de la Quetiapina para el Tratamiento de la Manía Bipolar Aguda

• AUTOR: Adler CM, Fleck DE, Brecher M, Strakowski SM
• TITULO ORIGINAL: Safety and Tolerability of Quetiapine in the Treatment of Acute Mania in Bipolar Disorder
• CITA: Journal of Affective Disorders 100(Supl. 1):15-22, 2007
• MICRO: La monoterapia y la terapia combinada con quetiapina son bien toleradas para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar que cursan un episodio maníaco.

Introducción y objetivos

Los estabilizadores del estado de ánimo, principalmente el litio y el ácido valproico, y los antipsicóticos típicos fueron los pilares clásicos para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar. Se emplean como monoterapia o combinados y su eficacia y tolerabilidad no siempre son adecuadas. El fracaso terapéutico es variable y la falta de adhesión a la medicación es un predictor de mala respuesta al tratamiento. En este sentido, una tolerabilidad inadecuada de la medicación constituye una razón de peso para la falta de cumplimiento. Los efectos adversos leves pueden ser duraderos, disminuir con el tiempo o resolverse mediante el ajuste de la dosis. No obstante, los efectos adversos moderados a graves requieren una modificación más acentuada del esquema terapéutico que, en algunos casos, puede llegar a su interrupción. Esto compromete la eficacia terapéutica y puede precisar de fármacos adicionales específicos para los efectos adversos. Aquí sobreviene el problema de la combinación de drogas.

Los efectos adversos, como los síntomas extrapiramidales, pueden constituir una fuente de estrés, angustiar al paciente y provocar sentimientos de estigmatización. El aumento ponderal también es un efecto adverso frecuente y en muchos casos conlleva la interrupción del tratamiento. Además, puede tener efectos deletéreos a largo plazo y constituir un factor de riesgo indirecto de diabetes tipo II. La hiperprolactinemia es un efecto adverso que se asocia con problemas clínicos como infertilidad, amenorrea y disfunción eréctil. En resumen, los efectos adversos limitan la efectividad del tratamiento de los pacientes bipolares; en consecuencia, se necesitan alternativas, entre las cuales se incluyen los antipsicóticos atípicos.

En 2007, la Food and Drug Administration aprobó la monoterapia con olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol para los pacientes con trastorno bipolar; asimismo, la terapia con olanzapina, risperidona o quetiapina en combinación con litio o ácido valproico en caso de manía aguda. También aprobó la utilización de olanzapina y aripiprazol para prevenir las recaídas y la combinación de olanzapina y fluoxetina o la monoterapia con quetiapina en caso de depresión bipolar aguda. Es decir, los antipsicóticos atípicos se prescriben cada vez más para la monoterapia o la terapia combinada de los pacientes con trastorno bipolar.

Los antipsicóticos atípicos reemplazaron en gran medida a los agentes típicos debido a que presentan mejor tolerabilidad. Si bien el riesgo de síntomas extrapiramidales asociado con su administración es bajo, pueden tener otros efectos adversos como la sedación, la xerostomía y el aumento ponderal. El perfil de eficacia para el tratamiento de la manía aguda es similar entre los agentes atípicos, pero el perfil de tolerabilidad marca diferencias en la frecuencia de prescripción. Asimismo, la tolerabilidad puede afectar la adhesión al tratamiento y, en consecuencia, sus resultados.

Existe cierta superposición genética entre el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Asimismo, muchas intervenciones farmacológicas son eficaces en ambos casos. Por lo tanto, hay una tendencia hacia un enfoque dimensional para estas enfermedades. Los datos relacionados con la tolerabilidad al tratamiento de los pacientes esquizofrénicos pueden resultar de utilidad a la hora de evaluar las opciones terapéuticas para los pacientes con trastorno bipolar.

De acuerdo con los resultados de estudios a largo plazo, efectuados en pacientes esquizofrénicos, la quetiapina es bien tolerada. No obstante, puede provocar sedación e hipotensión ortostática al inicio del tratamiento. La incidencia de síntomas extrapiramidales como acatisia en pacientes tratados con quetiapina no resultó superior en comparación con el placebo, aun al administrar dosis elevadas de la droga. No obstante, se sugirió que los pacientes bipolares pueden ser más susceptibles ante la aparición de síntomas extrapiramidales en comparación con aquellos esquizofrénicos. En consecuencia, es necesario aclarar la similitud del perfil de tolerabilidad a la quetiapina entre los pacientes con ambas enfermedades. El objetivo del presente estudio fue analizar los datos correspondientes a 4 estudios controlados sobre la administración de quetiapina a pacientes con trastorno bipolar para evaluar el perfil de tolerabilidad de la droga.

Métodos

Se incluyeron los datos obtenidos en 4 estudios clínicos de gran magnitud, multicéntricos, a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo. En 2 de ellos se evaluó la eficacia y tolerabilidad de la monoterapia con quetiapina. En los estudios restantes se evaluaron los mismos parámetros al combinar la droga con litio o ácido valproico. Los participantes fueron hombres y mujeres de 18 años como mínimo con diagnóstico de trastorno bipolar de tipo I que cursaban un episodio maníaco, según los criterios diagnósticos de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-IV). Para participar, los pacientes debían tener un puntaje mínimo en la Young Mania Rating Scale (YMRS) de 20, y en la escala Clinical Global Impression Bipolar Severity (CGI-BP) mayor o igual a 4. Se seleccionaron 407 pacientes en los estudios sobre monoterapia y 402 para participar en los trabajos sobre terapia combinada. La duración de los primeros fue de 12 semanas, en tanto que los ensayos sobre terapia combinada duraron 3 y 6 semanas, respectivamente. La tolerabilidad se evaluó al final del tratamiento.

Las dosis de quetiapina se determinaron según la experiencia clínica con pacientes esquizofrénicos. En todos los estudios se administró una dosis final diaria de 800 mg de la droga, que se alcanzó luego del quinto día de tratamiento. En los estudios sobre tratamiento combinado, las dosis de litio y ácido valproico se ajustaron para lograr concentraciones sanguíneas de 0.7 a 1 mEq/L y 50 a 100 µg/ml, respectivamente.

La seguridad se evaluó según los efectos adversos referidos por los pacientes, el empleo de medicación concomitante, los signos vitales y el peso. Se incluyeron los síntomas emergentes del tratamiento y el empeoramiento de los síntomas previos. Asimismo, se tuvo en cuenta la aparición de enfermedades nuevas o cambios significativos de los parámetros clínicos o de laboratorio. La aparición de depresión se evaluó mediante la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) y los síntomas extrapiramidales, con la Simpson-Angus Scale (SAS) y la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

Resultados

La administración de dosis de hasta 800 mg/día de quetiapina a los pacientes con manía aguda fue bien tolerada y eficaz como monoterapia o en combinación con estabilizadores del estado de ánimo. La dosis media final de quetiapina fue 598 ± 198 mg/día y 492 ± 204 mg/día en los pacientes respondedores que recibieron monoterapia o terapia combinada, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con monoterapia fueron la somnolencia y la xerostomía, con una frecuencia de 16.3% y 15.8%, respectivamente. Ningún paciente interrumpió la monoterapia debido a la presencia de estos efectos adversos. En los sujetos que recibieron tratamiento combinado, los efectos adversos más frecuentes fueron los mismos que en el grupo tratado con monoterapia. La incidencia fue de 33.7% para la somnolencia y de 19.4% para la xerostomía. Un paciente abandonó el tratamiento combinado debido a la presencia de somnolencia. Los efectos adversos más frecuentes informados coinciden con lo hallado en estudios efectuados en pacientes esquizofrénicos.

En general, la somnolencia fue leve a moderada, sin cambios de intensidad durante el episodio maníaco. El 57.6% de los casos de somnolencia comenzaron dentro de los primeros 4 días de tratamiento. El porcentaje de casos de somnolencia en este período, entre los pacientes que recibieron monoterapia, fue 35.3%. Sólo un 8.8% de estos pacientes refirieron este efecto adverso al final del estudio. En cuanto a los pacientes que recibieron terapia combinada, el 47% refirió somnolencia al final del tratamiento. La interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos es un indicador de tolerabilidad. A propósito, se observaron pocas interrupciones relacionadas con los efectos adversos.

La incidencia de síntomas extrapiramidales entre los pacientes tratados con quetiapina en monoterapia no difirió en comparación con el grupo de referencia. Del mismo modo, el uso de anticolinérgicos fue similar entre ambos grupos. Los pacientes tratados con quetiapina combinada con litio o ácido valproico también presentaron niveles bajos de síntomas extrapiramidales, similares a los informados en pacientes tratados sólo con uno de los estabilizadores del estado de ánimo. La frecuencia de acatisia fue similar entre los pacientes tratados con monoterapia con quetiapina o con un estabilizador del estado de ánimo o con terapia combinada. En cuanto al puntaje de la SAS y de la BARS, la mayoría de los pacientes tratados con quetiapina en monoterapia o combinada con un estabilizador no presentaron cambios o mejoraron. No se observaron diferencias significativas respecto de estos puntajes al final de estudio entre los pacientes tratados con quetiapina en monoterapia o combinada. Sólo 1 paciente interrumpió la monoterapia con quetiapina debido a la presencia de síntomas extrapiramidales. No se registraron abandonos por este motivo entre los pacientes que recibieron tratamiento combinado.

La administración de quetiapina sola acarreó un aumento ponderal de 1.8 kg en promedio al final de las 12 semanas de tratamiento. En cambio, la administración de placebo provocó una disminución de 0.15 kg. Respecto de la terapia combinada, luego de 3 semanas se detectó un aumento de 1.97 kg. En cambio, los pacientes que recibieron sólo estabilizadores del estado de ánimo aumentaron 0.27 kg. No se registraron interrupciones del tratamiento debido al aumento ponderal. El 21.5%, 6.1%, 12.8% y 3.9% de los pacientes tratados con quetiapina en monoterapia, placebo, quetiapina combinada con un estabilizador del estado de ánimo o un estabilizador combinado con placebo aumentaron al menos un 7% de su peso corporal. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían un índice de masa corporal inicialmente más bajo.

La monoterapia con quetiapina o placebo provocó una disminución similar de la prolactinemia. Este efecto no se evaluó en los estudios sobre terapia combinada. Previamente se sugirió que los antipsicóticos típicos pueden provocar depresión. De acuerdo con los resultados, la proporción de pacientes con depresión relacionada con la monoterapia o el tratamiento combinado fue baja. En consecuencia, la quetiapina no provocaría depresión al ser administrada en monoterapia o en combinación con estabilizadores del estado de ánimo.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente análisis, la quetiapina es una droga adecuadamente tolerada al ser administrada como monoterapia o combinada con los estabilizadores del estado de ánimo litio y ácido valproico. En general, los efectos adversos detectados fueron leves a moderados y no provocaron la interrupción del tratamiento. Esto coincide con lo hallado en estudios sobre la monoterapia de los pacientes esquizofrénicos.

Los síntomas extrapiramidales afectan significativamente a los pacientes bipolares, que tendrían una particular susceptibilidad para padecerlos. No obstante, los hallazgos del presente estudio indicaron una incidencia similar de efectos adversos extrapiramidales, incluso acatisia, entre la quetiapina y el placebo. Este hallazgo se relacionaría con la baja afinidad de la quetiapina por los receptores dopaminérgicos nigroestriatales y coincide con observaciones efectuadas previamente en pacientes esquizofrénicos y poblaciones vulnerables como los ancianos. La ausencia de efectos adversos extrapiramidales mejora la adhesión al tratamiento con quetiapina; además, esto favorece a la droga en comparación con otros agentes atípicos como la risperidona y la ziprasidona.

El perfil adecuado de la quetiapina respecto de los niveles de prolactina se relacionaría con la baja afinidad de la droga por los receptores dopaminérgicos localizados en la vía tuberoinfindibular. Asimismo, la droga resultó bien tolerada al respecto en pacientes esquizofrénicos. Esto se observa aun al administrar dosis elevadas de quetiapina y contribuiría con la baja incidencia de efectos adversos en la esfera sexual que presenta esta droga.

El aumento ponderal puede tener consecuencias clínicas y psicológicas desfavorables y afectar la adhesión al tratamiento. Según lo observado en el presente y otros estudios, el efecto de la droga sobre el aumento ponderal es moderado, aunque es necesaria la evaluación clínica cuidadosa para detectar la aparición de trastornos metabólicos o de otro tipo relacionados con el aumento ponderal. Los enfoques conductuales pueden resultar positivos al respecto.

Los antipsicóticos atípicos tienen mejor perfil de tolerabilidad en comparación con los agentes típicos y, en consecuencia, son generalmente recomendados. La quetiapina es una opción terapéutica importante para los pacientes con manía aguda. Esto se debe a que su administración como monoterapia o en combinación con los estabilizadores del estado de ánimo es eficaz y se asocia con baja incidencia de efectos adversos. El perfil adecuado mencionado puede mejorar la adhesión al tratamiento y sus resultados. Son necesarios estudios adicionales para evaluar el empleo de quetiapina a largo plazo con el propósito de prevenir las recurrencias de los pacientes con trastorno bipolar.

Conclusión

La monoterapia y la terapia combinada con quetiapina son bien toleradas para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan un episodio maníaco.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría