Superioridad de la Quetiapina frente a la Olanzapina para Tratar la Disfunción Cognitiva en Pacientes Esquizofrénicos

• AUTOR:Riedel M, Müller N, Möller HJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Efficacy of Olanzapine versus Quetiapine on Cognitive Dysfunctions in Patients with an Acute Episode of Schizophrenia
• CITA:European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 257(7):402-412, Oct 2007
• MICRO: El tratamiento con olanzapina o quetiapina se asocia con una mejoría del desempeño neurocognitivo; no obstante, la quetiapina resultaría más útil para mejorar la calidad de reacción y la atención en comparación con la olanzapina.

Introducción y objetivos

La disfunción neurocognitiva es una característica de los pacientes con esquizofrenia que compromete la memoria de trabajo, la atención, la velocidad de procesamiento, la resolución de problemas y la cognición social, entre otros dominios. En general, la afectación es moderada a grave y relativamente estable. Existe una relación significativa entre los síntomas cognitivos y los síntomas negativos. Ambos tienen un curso y un valor pronóstico similar, y los pacientes que tienen síntomas negativos más graves también presentan una afectación cognitiva más acentuada. En cambio, los síntomas positivos no guardarían una relación significativa con la afectación cognitiva. Además, no son tan determinantes de la evolución psicosocial del paciente como los síntomas negativos o la afectación cognitiva.

Respecto del efecto de los antipsicóticos típicos sobre la afectación cognitiva, los resultados de los estudios disponibles son heterogéneos. Mientras que la administración de dosis elevadas puede resultar nula o contraproducente, el tratamiento con dosis bajas se asociaría con una mejoría del funcionamiento cognitivo. No obstante, los síntomas extrapiramidales asociados con el empleo de antipsicóticos típicos pueden observarse aun con dosis bajas y favorecer el deterioro cognitivo. Además, existe consenso acerca del efecto contraproducente sobre el funcionamiento mnésico al emplear agentes anticolinérgicos en caso de síntomas extrapiramidales.

Los antipsicóticos atípicos tendrían un efecto más favorable sobre los síntomas cognitivos en comparación con la administración de dosis bajas de antipsicóticos típicos. Lamentablemente, los estudios de comparación directa sobre el efecto de los diferentes antipsicóticos atípicos sobre la cognición, efectuados hasta 2007, son escasos. Es importante conocer el efecto de los agentes atípicos sobre el desempeño cognitivo y su relación con el perfil de unión a los diferentes receptores. Además de generar un bloqueo dopaminérgico selectivo en los circuitos mesolímbicos dopaminérgicos, los agentes atípicos bloquean los receptores serotoninérgicos 5-HT_2A. Esto sería importante respecto del efecto sobre el déficit cognitivo, ya que se relacionaría con un aumento de la actividad dopaminérgica sobre los receptores D₁ en la corteza prefrontal. Debe destacarse que en otros estudios se consideró que el bloqueo de los receptores 5-HT_2A no es fundamental respecto de la mejoría del déficit neurocognitivo. Más aun, se propuso que la afinidad elevada por los receptores 5-HT_2A podría afectar negativamente el desempeño cognitivo. En un metanálisis publicado en 2004 se informó que los antipsicóticos atípicos pueden mejorar el déficit cognitivo de pacientes con esquizofrenia, tanto en aquellos con historia de refractariedad antipsicótica como en los que nunca han recibido medicación.

El objetivo del presente estudio fue comparar los efectos de dos antipsicóticos atípicos, la quetiapina y la olanzapina, sobre el funcionamiento cognitivo en pacientes que cursan un episodio agudo de esquizofrenia.

Pacientes y métodos

El presente fue un estudio aleatorizado de grupos paralelos y a doble ciego, de 8 semanas de duración. Participaron pacientes hospitalizados de 18 a 65 años que reunían los criterios para el diagnóstico de esquizofrenia incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Todos tenían un puntaje mayor de 4 en la escala Clinical Global Impression (CGI) y un puntaje mayor de 60 en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Antes de la distribución aleatoria, los pacientes fueron sometidos a un período de lavado farmacológico para disminuir la ocupación de los receptores dopaminérgicos provocada por la administración de otros antipsicóticos.

Durante la primera semana de estudio se administraron dosis fijas de antipsicóticos. El tratamiento comenzó con 10 mg de olanzapina o 50 mg de quetiapina por día. Las dosis fueron tituladas dentro de la primera semana de tratamiento hasta llegar a 15 mg/día y 600 mg/día, respectivamente. Luego, la dosis fue definida por el médico tratante de acuerdo con las necesidades de los pacientes, dentro de un rango de 400 a 800 mg/día de quetiapina y de 10 a 20 mg/día de olanzapina. En caso de síntomas extrapiramidales se administró biperideno. Se permitió la administración concomitante de lorazepam y zopiclona en pacientes con agitación o trastornos del sueño, respectivamente. No obstante, se procuró interrumpir su administración 24 horas antes de efectuar la evaluación cognitiva.

La evaluación neurocognitiva se llevó a cabo mediante una batería de pruebas empleada en estudios anteriores, que tiene en cuenta 6 dominios cognitivos: el tiempo de reacción; la atención y la calidad de reacción; el funcionamiento ejecutivo; la memoria de trabajo; el aprendizaje y la memoria verbal; y la memoria visual. Una vez obtenidos los resultados, se elaboró un índice global de desempeño cognitivo. Los pacientes fueron evaluados antes de la distribución aleatoria y luego de 4 y 8 semanas de tratamiento. La inteligencia premórbida se valoró al inicio del estudio mediante la Multiple Choice Word Test-B (MWT-B).

Se efectuó una evaluación clínica semanal para valorar los signos vitales, los parámetros de laboratorio, la tolerabilidad del tratamiento y el cuadro psicopatológico. También se efectuaron electrocardiogramas, se midió el peso corporal y se evaluó la adhesión al tratamiento. La eficacia del tratamiento se valoró mediante el puntaje obtenido en la escalas PANSS, Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) y Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). Para evaluar la tolerabilidad se aplicó la Extrapiramidal Symptom Rating Scale (ESRS), la Barnes Acatisia Scale (BAS) y la Udvalg for Kliniske Undersogelser Side Effect Rating Scale (UKU). Por último, se registró la aparición de eventos adversos durante el tratamiento.

Resultados

Se elaboraron los resultados a partir de la información obtenida de 33 pacientes que cursaban un episodio agudo de esquizofrenia y que completaron al menos 2 de las 3 evaluaciones cognitivas programadas. El grupo tratado con quetiapina estuvo integrado por 16 pacientes con una media de edad 36.69 años. En cuanto a los 17 pacientes tratados con olanzapina, la media de edad fue 34.47 años. Antes del inicio del estudio, 8 y 7 pacientes recibían antipsicóticos típicos y atípicos, respectivamente. Al inicio no se observaron diferencias significativas respecto de las medidas de eficacia entre los pacientes con antecedente de tratamiento antipsicótico y aquellos sin éste. Con excepción del puntaje total de la PANSS, no se observaron diferencias significativas entre los grupos asignados a quetiapina y a olanzapina al inicio del estudio.

Se observó una mejoría del desempeño cognitivo en ambos grupos durante el tratamiento. La administración de quetiapina se asoció con una mejoría significativa de la memoria de trabajo, visual y verbal; y de la atención y la calidad de reacción. El funcionamiento ejecutivo disminuyó durante las 4 primeras semanas de tratamiento con quetiapina, pero luego aumentó. No obstante, dicho aumento no resultó significativo en comparación con el desempeño observado al inicio del estudio. La administración de olanzapina provocó una mejoría continua durante las 8 semanas de tratamiento. Dicha mejoría sólo fue significativa respecto de la memoria visual, verbal y de trabajo. La administración de quetiapina se asoció con una mejoría significativamente superior de la atención y la calidad de reacción en comparación con la administración de olanzapina.

La administración de quetiapina se vinculó con una mejoría significativa del desempeño cognitivo al aplicar 16 pruebas neuropsicológicas. En cambio, la olanzapina se relacionó con una mejoría en 7 de las pruebas aplicadas. Además, en 5 de las pruebas la mejoría asociada con la administración de quetiapina resultó significativamente superior frente a la administración de olanzapina. De todos modos, la mejoría neurocognitiva global fue significativa para ambos grupos. Si bien la quetiapina resultó más beneficiosa, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas frente a la olanzapina.

Ambos grupos presentaron mejorías significativas del puntaje de la PANSS desde el inicio hasta el final del estudio. La quetiapina provocó una disminución más acentuada del puntaje en comparación con la olanzapina, pero no se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos. El puntaje de las escalas CGI-S y CGI-I indicó una mejoría, sin diferencias significativas según la administración de olanzapina o quetiapina. El puntaje medio de la ESRS obtenido al inicio del estudio entre los pacientes tratados con olanzapina o quetiapina fue 1.0 y 0.25, respectivamente. En ambos grupos, dicho puntaje disminuyó a 0 al final del estudio. Asimismo, al inicio del estudio se observó un nivel leve de acatisia en el grupo asignado a recibir quetiapina. Al finalizar el estudio ningún paciente presentó acatisia.

La mayoría de los eventos adversos observados durante la administración de quetiapina u olanzapina se detectaron mediante la subescala de síntomas psiquiátricos de la UKU. El grupo tratado con olanzapina presentó un nivel superior de sedación y una duración mayor del sueño en comparación con el grupo que recibió quetiapina. El perfil de efectos adversos fue similar para ambos antipsicóticos. La sedación y el aumento ponderal fueron los cuadros más frecuentes. El aumento ponderal medio luego de 8 semanas de tratamiento fue 3.28 kg para los pacientes tratados con quetiapina y 3.76 kg para los que recibieron olanzapina. Las cefaleas y los mareos tuvieron una frecuencia similar en ambos grupos. La constipación grave fue más frecuente entre los pacientes tratados con quetiapina. No se registraron eventos adversos graves. Ningún paciente recibió biperideno durante el tratamiento.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente estudio, el tratamiento con olanzapina o quetiapina se asoció con una mejoría del desempeño neurocognitivo. No obstante, la quetiapina provocó una mejoría significativamente superior que la olanzapina sobre la calidad de reacción y la atención. De todos modos, no se verificaron diferencias significativas entre ambas drogas al evaluar el desempeño cognitivo global. Los hallazgos coinciden con lo informado en estudios anteriores. Por ejemplo, se halló que la quetiapina provoca una mejoría superior del desempeño cognitivo en comparación con el haloperidol. En estudios anteriores también se observó un efecto positivo sobre la función ejecutiva al administrar quetiapina. Dicho hallazgo no pudo corroborarse en el presente estudio ni en otro ensayo de comparación entre la quetiapina y la risperidona. Más aun, en el presente estudio el desempeño cognitivo de los pacientes tratados con quetiapina empeoró durante las primeras 4 semanas. De todos modos, al final del estudio ambos grupos presentaron una mejoría leve de la función ejecutiva en comparación con lo observado al iniciar el tratamiento. Es posible que el deterioro inicial de la función ejecutiva asociado con la administración de quetiapina se haya relacionado con los efectos adversos del tratamiento, como la sedación.

El tratamiento con olanzapina mejoró significativamente la memoria verbal, visual y de trabajo. En cuanto al resto de los dominios cognitivos, la mejoría fue menor. El índice global de desempeño cognitivo indicó un perfil de acción más favorable para la quetiapina en comparación con la olanzapina. La quetiapina resultó significativamente superior respecto de la mejoría de la calidad de reacción y la atención. Las variables neurocognitivas mencionadas son factores importantes respecto del pronóstico psicosocial a largo plazo de los pacientes esquizofrénicos. A propósito, en un estudio anterior se halló una correlación entre la memoria verbal y el desempeño social y entre la atención y las habilidades sociales.

La superioridad de la quetiapina respecto de la calidad de reacción y la atención se relacionaría con su perfil de unión a receptores. Mientras que la olanzapina tiene una afinidad superior por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos y muscarínicos, la quetiapina se une con mayor afinidad a los receptores alfa adrenérgicos tipo 1 y 2. Además, tiene una afinidad menor por los receptores dopaminérgicos D₂ en comparación con la olanzapina. La afinidad elevada y la disociación lenta de los receptores D₂ se asocian con una disminución de la neurotransmisión dopaminérgica. Dicha disminución en la corteza prefrontal sería responsable de la disfunción neurocognitiva. Entonces, la menor afinidad de la quetiapina por los receptores D₂ sería responsable de su perfil cognitivo más favorable, en comparación con la olanzapina. Se sugirió que la eficacia de los antipsicóticos atípicos sobre los síntomas neurocognitivos se asocia con la relación entre el antagonismo 5-HT_2A y el antagonismo D₂. Dado que dicha relación resulta muy similar entre la olanzapina y la quetiapina, la diferencia de acción sobre los síntomas neurocognitivos no puede atribuirse a este factor.

El bloqueo muscarínico influiría negativamente sobre el desempeño neurocognitivo. En consecuencia, los antipsicóticos atípicos con una afinidad elevada por los receptores muscarínicos provocarían un deterioro cognitivo. Si bien es sabido que el tratamiento con antipsicóticos atípicos puede resultar útil para mejorar el funcionamiento neurocognitivo, las comparaciones entre los diferentes agentes son escasas. También se informó que el aumento de la actividad dopaminérgica en la corteza prefrontal provocado por los agentes que actúan sobre los receptores alfa adrenérgicos tendría un efecto positivo sobre el funcionamiento neurocognitivo de los pacientes esquizofrénicos. La afinidad elevada de la quetiapina por los receptores alfa adrenérgicos podría relacionarse con su perfil cognitivo más favorable frente a la olanzapina. Respecto de la psicopatología, ambas drogas provocaron mejorías significativas, aunque la quetiapina fue algo superior en comparación con la olanzapina. No obstante, en otro estudio la olanzapina resultó superior a la quetiapina. Son necesarios estudios adicionales al respecto.

Conclusión

Resulta importante esclarecer la eficacia de los antipsicóticos atípicos respecto de las disfunciones neurocognitivas y su relación con el perfil de acción sobre los diferentes receptores.

Especialidad: Bibliografía