Efecto del Tratamiento con Raloxifeno en la Osteoporosis Posmenopáusica

• AUTOR:Fernández García D, Muñoz Torres M, Escobar Jiménez F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effects of Raloxifene Therapy on Circulating Osteoprotegerin and RANK Ligand Levels in Post-Menopausal Osteoporosis
• CITA: Journal of Endocrinological Investigation 31(5):416-421, May 2008
• MICRO: El raloxifeno actúa sobre el hueso por medio de los receptores estrogénicos, inhibe la resorción y favorece el aumento de la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas. Este efecto se lograría por mediadores paracrinos entre los que se encontrarían la osteoprotegerina y el ligando RANK.

Introducción

La causa principal de osteoporosis en la posmenopausia es el déficit de estrógenos, que produce un aumento de la resorción ósea secundario al incremento de la formación de osteoclastos y a la disminución de la apoptosis de estas células.

La osteoprotegerina (OPG) es una glucoproteína que inactiva al ligando del receptor activador del factor nuclear kappaB (RANKL), que estimula la diferenciación, maduración y actividad de los osteoclastos. La alteración de la concentración de estas dos proteínas podría estar relacionada con la aparición de enfermedades caracterizadas por el aumento de la resorción ósea. En modelos experimentales se demostró que los estrógenos estimulan la síntesis de OPG e inhiben el RANKL, con lo cual disminuyen la osteoclastogénesis, y que el estradiol suprime la expresión del RANKL in vitro.

El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno que inhibe la resorción ósea, aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y disminuye la tasa de fractura vertebral en las mujeres con osteoporosis posmenopáusica.

Si bien en algunos estudios se ha observado que el raloxifeno actuaría por medio de la modulación de la actividad de la OPG y el RANKL, el mecanismo de acción aún no está claro.

En este ensayo se evaluó el efecto del tratamiento con raloxifeno durante un año sobre las concentraciones séricas de RANKL y OPG, los marcadores de recambio óseo y la DMO en mujeres con osteoporosis posmenopáusica sin tratamiento.

Materiales y métodos

Se incluyeron 51 mujeres posmenopáusicas, de raza blanca, de 63 años de edad promedio, que no presentaban otras comorbilidades o causas de osteoporosis secundaria y que nunca habían recibido tratamiento para la osteoporosis. El diagnóstico de osteoporosis se realizó sobre la base de los criterios de la Organización Mundial de la Salud: puntaje T inferior o igual a 2.5 DS.

Luego de la primera evaluación, las pacientes comenzaron el tratamiento con 60 mg de raloxifeno, 1 000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D por día. El seguimiento se prolongó durante un año. Al inicio del estudio, a los 3, 6 y 12 meses se evaluaron los parámetros antropométricos, los marcadores de recambio óseo (concentración de fosfatasa alcalina total, fosfatasa alcalina ósea, fosfatasa ácida resistente al tartrato y osteocalcina en plasma y la concentración urinaria de telopéptido carboxiterminal del colágeno I) además de la concentración de vitamina D plasmática, OPG y RANKL. Se realizó una densitometría al inicio del estudio y al final de éste, una radiografía de tórax de frente y de perfil y una de columna lumbar para evaluar la presencia de fracturas vertebrales.

Resultados

El 21.3% de las participantes presentaron fracturas vertebrales. Sólo cuatro mujeres abandonaron el estudio

Los valores plasmáticos de OPG se redujeron significativamente entre el tercero y el sexto mes de tratamiento, aunque al finalizar el estudio dichos valores fueron similares a los basales. La concentración de los marcadores de recambio óseo disminuyó significativamente al tercer mes de tratamiento y se mantuvo por debajo del valor basal durante todo el estudio.

El valor del telopéptido urinario se redujo durante el primer trimestre de terapia, al igual que el valor plasmático de la OPG, mientras que no se observó relación entre los niveles de OPG y de vitamina D plasmática.

El RANKL plasmático no se pudo detectar con el método elegido por los investigadores en el 50% de las pacientes y, en estos casos, se determinó que el valor se interpretaría como el mínimo detectable por el método utilizado. La concentración del RANKL fue variable: 40 mujeres presentaron una concentración inferior al punto de corte de 5.8 tanto al inicio como a los 12 meses de tratamiento; en 6 pacientes el valor plasmático se redujo durante el estudio, mientras que en una de las participantes dicho valor aumentó.

A los 12 meses de terapia, el cociente entre la OPG y el RANKL se redujo significativamente.

En general, la DMO medida en la columna lumbar aumentó 2.5% a los 12 meses de tratamiento, aunque en 12 pacientes no se modificó. No se observaron variaciones significativas en la medición de la DMO del cuello femoral y la cadera. Los cambios de la DMO de la columna lumbar no se relacionaron con las variaciones de la concentración plasmática de OPG, y no se verificaron diferencias en cuanto a los valores plasmáticos de OPG y RANKL entre las mujeres que tuvieron mejoría de la DMO y aquellas que no mejoraron, ni entre las que presentaron fracturas vertebrales y las que no las tuvieron.

Discusión

En este estudio, al igual que en otros publicados recientemente, los autores muestran que luego de 3 a 6 meses de tratamiento con raloxifeno la concentración plasmática de OPG se reduce, pero que, a los 12 meses de terapia, vuelve al valor basal. Esto podría deberse a que, al iniciar el tratamiento, la frecuencia de las unidades metabólicas óseas disminuye por ser el raloxifeno una droga anticatabólica, para luego llegar al equilibrio en el proceso de remodelación ósea. La reducción de la concentración del telopéptido urinario, marcador de recambio óseo, apoyaría esta hipótesis.

Asimismo, el efecto del raloxifeno sobre el hueso podría estar mediado por mecanismos que no se verifican con la medición de la OPG, por lo que la concentración plasmática de esta sustancia podría no ser un marcador directo de la actividad de esta glucoproteína en el hueso.

Los autores observaron una reducción significativa de la concentración del RANKL luego de un año de tratamiento con raloxifeno y, aunque este descenso no se relacionó con cambios en la concentración de los marcadores de recambio óseo ni en la DMO, podría ser uno de los mecanismos por los cuales este fármaco inhibe la resorción ósea.

Este estudio tiene varias limitaciones, entre ellas se destaca que fue un ensayo no controlado, en el cual las participantes fueron tratadas no sólo con raloxifeno sino que además recibieron calcio y vitamina D que podrían haber influido en los resultados obtenidos. En segunda instancia, la medición de la OPG plasmática podría no ser un método adecuado para evaluar la actividad de esta glucoproteína sobre el hueso, ya que además, es producida en otros tejidos y regulada por diversas hormonas y citoquinas. En tercer lugar, dado el número de pacientes que presentaron valores plasmáticos de RANKL indetectables, el método utilizado para la medición parece no haber sido el más adecuado. Finalmente, el estudio tiene bajo poder estadístico debido a la poca cantidad de mujeres incluidas.

Sin embargo, los cambios observados en la concentración de los marcadores de recambio óseo y la DMO fueron significativos y similares a los descritos en otros estudios, lo que apoyaría la hipótesis de que el mecanismo de la inhibición de los osteoclastos por el raloxifeno estaría mediado por la modulación de la OPG y del RANKL.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Traumatología