Importancia del Clopidogrel en la Prevención de Episodios de Trombosis

• AUTOR: Plosker GL y Lyseng-Williamson KA
• TITULO ORIGINAL: Clopidogrel: A Review of its Use in the Prevention of Thrombosis
• CITA: Drugs 67(4):613-646, 2007
• MICRO : Informe sobre la utilidad clínica del clopidogrel y actualización de su farmacología. Los resultados de varios estudios aleatorizados de gran tamaño establecieron que el clopidogrel es un antiplaquetario eficaz y bien tolerado en la prevención secundaria de eventos isquémicos en pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares.

Introducción

El clopidogrel inhibe en forma selectiva e irreversible la agregación plaquetaria inducida por ADP. El presente artículo brinda una revisión de su utilidad clínica y ofrece una actualización breve sobre su farmacología.

Perfil farmacodinámico

In vivo, el clopidogrel requiere biotransformación hepática mediada por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) a un metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria inducida por ADP mediada por el receptor P2Y₁₂, localizado sobre la superficie de las plaquetas humanas.

La inhibición de la agregación plaquetaria se produce rápidamente luego de una dosis única por vía oral. El efecto antiagregante se observó dentro de las primeras 2 horas de la administración de 75 mg/día en voluntarios sanos y en pacientes con claudicación intermitente. La inhibición de la agregación plaquetaria alcanza un nivel aproximado de 40% a 60% en equilibrio luego de 3 a 7 días de administración diaria de 75 mg. La administración de una dosis de carga reduce en forma significativa el tiempo hasta alcanzar el efecto inhibitorio máximo sobre la agregación plaquetaria en voluntarios sanos.

Varios estudios han comunicado que la administración de una dosis de carga fue más eficaz que el pretratamiento durante 2 días con 75 mg/día. En general, se acepta que las dosis de 300 y 600 mg/día son eficaces. La información respecto de la dosis de 900 mg no es unánime; se ha comunicado que no es más eficaz que la dosis de 600 mg, si bien otro estudio sugirió que 900 mg podrían tener un mejor efecto antiplaquetario que 600 mg.

Una vez que se suspende la administración, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornan a los valores basales en forma gradual, casi siempre dentro de los primeros 5 días. Sin embargo, se informó una importante variabilidad interindividual.

Perfil farmacocinético

La farmacocinética del clopidogrel ha sido caracterizada mediante la evaluación de su metabolito circulante principal, el derivado ácido carboxílico, el cual representa aproximadamente el 85% del compuesto circulante relacionado con la dosis, si bien no tiene efecto sobre la agregación plaquetaria.

En voluntarios sanos, luego de una única dosis oral de 75 mg, la concentración plasmática pico (C_máx) de 2.8 mg/l para el metabolito ácido carboxílico se alcanzó luego de 0.8 horas y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 hasta infinito fue 7.05 mg.h/l.

La administración de clopidogrel junto con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la biodisponibilidad. La unión a las proteínas es del 98% y la del metabolito ácido carboxílico, del 94%. Ambos se unen en forma reversible a las proteínas plasmáticas y la unión es no saturable hasta una concentración de 100 mg/l.

La vida media de eliminación del metabolito ácido carboxílico es de 7 a 8 horas luego de una dosis única y repetida de clopidogrel. Durante un período de seguimiento de 5 días después de una administración radiactiva en voluntarios sanos, un 50% de la radiactividad se detectó en orina y un 46%, en las heces.

En general no se requiere el ajuste de la dosis en los ancianos ni en los pacientes con deterioro renal o hepático. Sin embargo, como la información en pacientes con deterioro renal o hepático grave es limitada, los fabricantes del fármaco sugieren utilizarlo con cuidado en esa población.

Debido al incremento del riesgo de sangrado en los pacientes que reciben clopidogrel y warfarina, y al incremento de pérdida gastrointestinal oculta que puede aparecer cuando se utiliza en forma conjunta con antiinflamatorios no esteroides, se debe tener precaución en el uso simultáneo. No se han demostrado interacciones significativas con digoxina, teofilina, antipirina, atenolol ni nefedipina.

Si bien un estudio comunicó que la atorvastatina inhibe en forma competitiva la activación de clopidogrel, otras investigaciones sugirieron que la atorvastatina no interfiere en el beneficio clínico del fármaco a pesar de la información de una interacción ex vivo.

Eficacia terapéutica

Los resultados de los estudios multicéntricos Clopidogrel versus Aspirin In Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE), Clopidogrel In Unstable Angina To Prevent Recurrent Events (CURE), Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial (COMMIT) y Clopidogrel as Adjuntive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction (CLARITY-TIMI 28), que incluyeron a más de 81 000 pacientes, posibilitaron la aprobación del fármaco y el establecimiento de las indicaciones en los EE.UU. Sin embargo, las indicaciones pueden variar en los distintos países; por ejemplo, actualmente en Japón está indicado sólo para la prevención secundaria en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. También se han realizado subanálisis de algunos de los estudios que han evaluado el fármaco en pacientes a los que se les iba a realizar angioplastia coronaria (ATC), como el PCI-CURE y el PCI-CLARITY.

CAPRIE

El objetivo de este estudio fue evaluar el posible beneficio del clopidogrel respecto de la aspirina en la reducción del riesgo de ACV isquémico, infarto de miocardio (IM) o muerte de causa vascular en pacientes con alto riesgo de eventos isquémicos. El clopidogrel se asoció con un beneficio modesto pero significativo del 8.7% en la reducción relativa del riesgo de aparición del criterio combinado de valoración de ACV, IM o muerte de causa cardiovascular en comparación con la aspirina; la reducción absoluta del riesgo fue de un 0.5% (tasa de eventos por año 5.32% frente a 5.83%).

CURE

El objetivo fue comparar la eficacia de la administración temprana y a largo plazo de clopidogrel más aspirina o aspirina sola en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación del segmento ST. Los pacientes dentro de las primeras 24 horas del inicio de la angina inestable (AI) o al IM sin elevación del ST recibieron una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg seguida de una dosis diaria de 75 mg (n = 6 259) o placebo (n = 6 303) durante 3 a 12 meses. Los pacientes en ambos grupos recibieron entre 75 mg y 300 mg de aspirina 1 vez por día durante todo el estudio.

Los criterios coprimarios del estudio fueron 1) el conjunto de muerte de causa cardiovascular, IM no fatal o ACV y 2) el criterio coprimario o isquemia refractaria. El clopidogrel se asoció con una reducción del riesgo relativo del 20% en el primer criterio coprimario y del 14% en el segundo criterio coprimario, respecto del placebo.

En un análisis posterior del CURE, los beneficios de agregar clopidogrel a la aspirina en cuanto a la reducción del riesgo de eventos vasculares isquémicos apareció dentro de las 24 horas de comenzado el tratamiento y continuó durante el período de estudio.

PCI-CURE. Se trató de un estudio prospectivo en el subgrupo de pacientes del estudio CURE en quienes se realizó ATC. Su objetivo fue determinar si el agregado de clopidogrel a la aspirina antes de la ATC y continuado durante un período prolongado luego del procedimiento reducía la incidencia de eventos isquémicos mayores en comparación con el no pretratamiento y con sólo el tratamiento a corto plazo posterior. Los eventos primarios aparecieron en el 4.5% de los pacientes en el grupo clopidogrel y en el 6.4% de aquellos en el grupo placebo (riesgo relativo 0.70).

Se observó una reducción significativa de la incidencia de eventos isquémicos con la administración a largo plazo de clopidogrel luego de la ATC, que también se asoció con menor incidencia de muerte cardiovascular (IM o revascularización respecto del placebo).

COMMIT

Este estudio incluyó pacientes que se presentaron dentro de las primeras 24 horas del inicio de los síntomas con sospecha de IM y alteraciones en el electrocardiograma. La mayoría de ellos (93%) tenía elevación del segmento ST o bloqueo de rama izquierda y sólo el 7%, depresión del ST.

La incidencia de muerte de cualquier causa se redujo un 7% con clopidogrel más aspirina respecto de la aspirina más placebo. La tasa de muerte fue del 7.5% en los que recibieron clopidogrel y del 8.5% en los que recibieron placebo. La incidencia del criterio combinado de muerte, IM o ACV se redujo un 9% con clopidogrel, con una tasa del 9.2% en este grupo y del 10.1% en los que recibieron placebo.

CLARITY-TIMI 28

En esta investigación, los pacientes de 75 años o menos que se presentaban dentro de las 24 horas luego del inicio del IM con elevación del ST recibieron clopidogrel (una dosis de carga de 300 mg seguida de una dosis de 75 mg 1 vez por día, n = 1 752) o placebo (n = 1 739). Los criterios principales de valoración (arteria relacionada con el infarto ocluida, muerte o IM recurrente antes del cateterismo) se produjeron en el 15% de los pacientes en el grupo clopidogrel y en el 21.7% de aquellos en el grupo placebo; esto reflejó una reducción relativa del 36%. Entre los componentes individuales de los criterios primarios, los mayores beneficios se observaron sobre la tasa de arterias relacionadas ocluidas.

PCI-CLARITY. Se trató de un análisis prospectivo de pacientes a quienes se les realizó ATC en el CLARITY-TIMI 28, con el objetivo de determinar si el pretratamiento con clopidogrel antes de la ATC en pacientes con IM con elevación del ST reciente fue más eficaz que el clopidogrel iniciado en el momento de la ATC para prevenir eventos cardiovasculares mayores. El conjunto que constituyó el criterio principal se integró con la incidencia de muerte de causa cardiovascular, IM recurrente o ACV desde la ATC a los 30 días posteriores a la aleatorización.

Los resultados mostraron que el pretratamiento con clopidogrel redujo en forma significativa la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, tanto antes como después de la ATC, lo que brinda más apoyo a la utilización temprana de este fármaco en esta población. En total, al considerar los eventos antes y después de la ATC, la incidencia de muerte de causa cardiovascular, IM o ACV fue significativamente más baja en el grupo clopidogrel respecto del grupo placebo (7.5% y 12%).

Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO)

Este estudio comparó la utilización temprana y a largo plazo de clopidogrel más aspirina con una administración más breve de tratamiento dual seguido de aspirina sola. Los pacientes del primer grupo tuvieron menor incidencia del criterio principal de muerte, IM o ACV en el primer año. También se observó una ventaja numérica en los criterios compuestos a los 28 días, si bien no alcanzó significación estadística.

Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patient (MATCH)

En este estudio, la utilización combinada de aspirina y clopidogrel durante 18 meses en pacientes con ACV isquémico reciente o ataque isquémico transitorio se asoció con una reducción no significativa en el conjunto de criterios compuesto por ACV isquémico, IM, muerte de causa vascular o reinternación por isquemia aguda en comparación con clopidogrel solo, pero el tratamiento dual se asoció con un incremento del riesgo de hemorragia mayor o con compromiso vital.

Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA)

En esta investigación se aleatorizaron 15 603 pacientes con enfermedad cardiovascular o múltiples factores de riesgo a recibir 75 mg/día de clopidogrel o placebo; ambos grupos recibieron aspirina. Los pacientes que recibieron el tratamiento dual tuvieron una reducción no significativa en el criterio combinado de IM, ACV o muerte de causa cardiovascular respecto de quienes recibieron aspirina sola. Sin embargo, se observó un incremento no significativo del riesgo de eventos primarios y un incremento significativo de la mortalidad con el tratamiento dual en el subgrupo de pacientes sin enfermedad cardiovascular, lo que sugiere que no se lo debería utilizar para la prevención primaria de ésta.

Otros estudios

La información adicional respecto de los pacientes que serán sometidos a ATC sugiere que la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel es necesaria para asegurar una actividad antiagregante plaquetaria adecuada si se administra entre 2 a 6 horas antes del procedimiento; la dosis estándar de 300 mg se recomienda cuando el pretratamiento se puede administrar al menos 6 horas antes del procedimiento. También en los pacientes que reciben stents liberadores de fármacos el tratamiento con clopidogrel más allá del período recomendado de 3 a 6 meses parece necesario para reducir la evolución adversa a largo plazo, aunque la duración óptima del tratamiento no se ha establecido.

El estudio Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Event (ACTIVE W) comparó la eficacia de clopidogrel más aspirina con la anticoagulación estándar en 6 706 pacientes con fibrilación auricular y al menos un factor de riesgo para ACV. Luego de un promedio de 1.3 años, el estudio se detuvo en forma prematura, ya que se observó un incremento significativo de los eventos primarios en el grupo que recibió tratamiento antiagregante plaquetario dual.

Tolerabilidad

En general, el perfil de tolerabilidad del clopidogrel, incluidas las complicaciones hemorrágicas, es similar al de la aspirina. En el estudio CAPRIE, en forma significativa más pacientes que recibieron clopidogrel comunicaron rash o diarrea, mientras que más pacientes que recibieron aspirina informaron síntomas gastrointestinales, experimentaron hemorragia gastrointestinal o tuvieron alteraciones en las pruebas de función hepática. El clopidogrel se asoció con un mayor grado de suspensión debido a diarrea, en tanto que la aspirina se asoció con mayor grado de suspensión debido a vómitos, náuseas o alteraciones en la digestión.

Si bien el riesgo de hemorragia en general aumenta con el tratamiento dual, los beneficios sobrepasan los riesgos en los pacientes con SCA, sobre todo en aquellos en quienes se va a realizar una ATC con stent o sin él. Además, los resultados del CLARITY-TIMI 28 en pacientes con IM con elevación del ST mostraron que el clopidogrel se podía administrar en forma segura en los enfermos que recibían aspirina, trombolíticos y heparina.

El estudio CLASSICS comunicó que el clopidogrel presentó un perfil de tolerabilidad más favorable que la ticlopidina. La incidencia de eventos primarios combinados (sangrado mayor, neutropenia, trombocitopenia o suspensión temprana) fue significativamente inferior en el grupo clopidogrel. En un estudio japonés, el clopidogrel se asoció con una incidencia significativamente menor de efectos adversos, incluidas alteraciones en las pruebas de laboratorio, en comparación con la ticlopidina. En muchos países, el clopidogrel ha reemplazado a la ticlopidina debido al mejor perfil de seguridad, ya que la utilización de ticlopidina se encuentra limitada por la neutropenia potencialmente mortal.

Las normas de tratamiento señalan que la utilización de clopidogrel debe suspenderse durante al menos 5 días antes de la cirugía de revascularización miocárdica, ya que puede llevar a un exceso de complicaciones hemorrágicas si se administra cerca de la fecha de la intervención.

Conclusiones

Los resultados de varios estudios aleatorizados de gran tamaño establecieron que el clopidogrel es un antiplaquetario eficaz y bien tolerado en la prevención secundaria de eventos isquémicos en pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares, incluidos aquellos con ACV isquémico o SCA. Además, las normas de tratamiento de EE.UU. y Europa reconocen la importancia del clopidogrel en la medicina cardiovascular contemporánea.

Especialidad: Bibliografía