El Papel de los Antiagregantes Plaquetarios en el Síndrome Coronario Agudo

• AUTOR: Tavares J, de Camargo Carvalho A
• TITULO ORIGINAL: Antiplatelet Agents in Acute Coronary Syndrome
• CITA: International Journal of Atherosclerosis 2(4):251-264, Dic 2007
• MICRO: El tratamiento con antiagregantes plaquetarios es fundamental en la prevención de los eventos cardiovasculares en los pacientes de alto riesgo, aunque su eficacia puede variar considerablemente entre ellos.

Funciones de las plaquetas

Las funciones principales son la adhesión primaria y secundaria y la secreción de mediadores que actúan sobre otras plaquetas, como también sobre el endotelio y el sistema de coagulación.

Al activarse, las plaquetas emiten largos seudópodos que facilitan su adhesión. Estos cambios se presentan debido a la activación de los sistemas plaquetarios tanto contráctiles como secretorios. Dicha activación es desencadenada por varios estímulos a nivel de la membrana. La serotonina y la adrenalina son dos de las sustancias que se encuentran almacenadas en las plaquetas y que se liberan durante su activación. El movimiento pasivo de las plaquetas en el torrente circulatorio y su colisión son requisitos esenciales para la agregación de éstas.

Ante una lesión vascular muy importante, se requiere una mayor respuesta hemostática por parte de las plaquetas. En presencia de una velocidad alta de flujo, se produce la adhesión plaquetaria primaria a la pared del vaso dañado y la agregación secundaria con las plaquetas depositadas a ese nivel.

La activación plaquetaria es un factor desencadenante del sistema de coagulación, lo cual es esencial para lograr una adecuada función hemostática. Luego de producida la activación, se forman cúmulos de plaquetas que pueden interrumpir el flujo a nivel de la microcirculación e iniciar así un proceso de microembolia. Ante cualquier alteración de la función plaquetaria, se afecta el proceso hemostático tanto microscópico como macroscópico.

Antiagregantes plaquetarios

Estas drogas inhiben la formación del trombo sin intervenir de manera significativa con otros segmentos de la cascada de coagulación. Además, promueven la inhibición de las funciones plaquetarias: adhesión y agregación, liberación o secreción de mediadores, formación de conglomerados circulantes.

Los antiagregantes plaquetarios pueden clasificarse de acuerdo con su sitio de acción en aquellos que actúan a nivel del ciclo del ácido araquidónico y los que lo hacen mediante el aumento de la adenosina monofosfato cíclica (AMPc) plaquetaria.

La activación plaquetaria en la lesión vascular junto con la formación controlada de cúmulos de plaquetas es necesaria para una normal función hemostática.

Los antiagregantes plaquetarios en la enfermedad coronaria

La formación del trombo intracoronario es el resultado de la agregación plaquetaria en el sitio de exposición del colágeno y de la ruptura de la placa de ateroma. Para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA) se han utilizado productos con diferentes propiedades antiagregantes de las plaquetas y farmacodinámicas, de los cuales la aspirina es el más utilizado. Se realizó un metanálisis de 145 estudios aleatorizados publicados hasta 1990, en el que se incluyeron 70 000 pacientes con alto riesgo de enfermedad vascular oclusiva y 30 000 sujetos de bajo riesgo para esta complicación. Se comprobó que el uso de aspirina redujo la mortalidad por enfermedad vascular, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV), en el primero de los grupos (18%, 35% y 31%, respectivamente).

Antiagregantes plaquetarios que actúan por inhibición de la ciclooxigenasa

Inhibidores irreversibles de la ciclooxigenasa. Acido acetilsalicílico (AAS). Es el antiagregante plaquetario más utilizado en la práctica clínica. Su principal mecanismo de acción es la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) presente en las plaquetas, los riñones y el estómago; la COX-2 se encuentra en la tráquea y en los riñones. Las plaquetas producen prostaglandina H₂ (PGH₂), que es la responsable de la liberación del tromboxano A₂ (TXA₂), un importante agregante plaquetario y vasoconstrictor. La liberación de prostaciclina (PGI₂) por parte de las células del endotelio vascular produce vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria; de esta manera, equilibra la actividad del TXA₂.

La PGI₂ deriva de la COX-1 y de la COX-2, mientras que el TXA₂ proviene de la COX-1, por lo que la primera presenta una alta sensibilidad a la acción del AAS. La COX-1 tiene una respuesta a corto plazo ante la estimulación de agonistas tales como la bradiquinina, mientras que la COX-2 presenta una respuesta a largo plazo al estrés laminar de la membrana (que no es sensible a las dosis habituales del AAS). Clínicamente se observa actividad inhibitoria plaquetaria aun con dosis menores de 39 mg/día y con mínimos efectos adversos.

El AAS se puede administrar en una dosis diaria y su acción se mantiene por aproximadamente 10 días (tiempo de vida media de las plaquetas); esto no altera la adhesión de plaquetas al endotelio o a la placa de ateroma e inhibe la producción plaquetaria de diacilglicerol. El papel trombogénico de las plaquetas persiste debido a la activación de otros ciclos y contribuye con la hemostasia. El AAS bloquea la síntesis de PG2 en las células endoteliales y altera su efecto inhibitorio sobre la agregación, la adhesión plaquetaria y la vasodilatación.

La acción del AAS comienza a los 20 a 30 minutos, alcanza el pico de acción luego de una a 2 horas (preparado habitual) o luego de 3 a 4 horas (comprimido recubierto) y se absorbe completamente en el estómago y en la porción superior del intestino delgado; la vida media plasmática varía de 15 a 20 minutos y su efecto dura aproximadamente 10 días (vida media de las plaquetas), debido a la inactivación irreversible de la COX-1. Los metabolitos del AAS se excretan por el riñón.

Las dosis que se emplean habitualmente varían entre 50 y 1 500 mg por día, pero en general se encuentran entre 75 mg y 325 mg. Puede utilizarse una dosis inicial de 160 mg a 325 mg y luego dosis bajas diarias. No se observaron beneficios mayores con dosis más elevadas pero sí se presentaron más efectos adversos. Se demostró que el uso de dosis bajas es eficaz para reducir los riesgos de IAM o de muerte en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST o con angina crónica.

El AAS se utiliza en la prevención primaria y secundaria del IAM y del ACV isquémico agudo, como también en la revascularización percutánea o quirúrgica. Se recomiendan dosis diarias continuas (75 a 160 mg) para la prevención primaria de IAM, de ACV o de muerte cardiovascular en pacientes con manifestaciones de enfermedad isquémica cardíaca. Con relación a las enfermedades cerebrovasculares, las dosis recomendadas varían entre 30 y 1 300 mg/día. Para la prevención primaria, la dosis diaria puede no exceder de 75 mg.

Los riesgos y los beneficios del uso del AAS se relacionan directamente con el riesgo individual de trombosis o de hemorragia de cada paciente. Las alteraciones que el AAS produce en la hemostasia primaria se asocian con sus efectos antitrombóticos. Los distintos tipos de hemorragia que pueden presentarse no tienen relación directa con las dosis, a excepción de las hemorragias gastrointestinales. Los efectos deletéreos en el tubo digestivo se deben a la inhibición de la COX-1 en las plaquetas y en la mucosa gastrointestinal. El riesgo relativo de hemorragia digestiva aumenta a mayores dosis de AAS, en forma proporcional con 75 mg, 150 mg y 300 mg, pero es similar al de otros antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes.

Inhibidores reversibles de la COX. La sulfinpirazona favorece la inhibición competitiva y reversible de la COX-1 plaquetaria con reducción del TXA y mínimo efecto sobre las prostaciclinas. Se administra en dosis diarias de 800 mg fraccionados en cuatro tomas.

El indobufeno se administra en dosis diarias de 400 mg divididos en dos tomas. Inhibe el 95% de la actividad de la COX-1. No se recomienda su uso clínico al igual que el flurbiprofeno.

El triflusal deriva del AAS y tiene una vida media más corta, de aproximadamente 30 minutos. Este agente inhibe en forma reversible la COX, reduce el TXA₂ plasmático y la actividad de la AMPc fosfodiesterasa. En un estudio reciente, se observó que el triflusal es eficaz en la prevención del ACV en pacientes con antecedentes de IAM.

El dipiridamol es vasodilatador y antiagregante y eleva la AMPc plaquetaria (inhibidor plaquetario). Presenta un efecto sobre la adhesión plaquetaria mucho más acentuado que sobre la agregación. Sus principales efectos adversos son cefaleas, náuseas, epigastralgia y diarrea. Tiene una vida media de 10 horas, se administra dos veces al día y se elimina por vía biliar.

Derivados de la tienopiridinas. La ticlopidina y el clopidogrel inhiben la adenosina difosfato (ADP), que es un inductor de la agregación; no tienen efecto directo sobre el metabolismo del ácido araquidónico. A nivel hepático, estos agentes se transforman en metabolitos activos que inducen cambios irreversibles en receptores específicos e inhiben la actividad de la adenilato ciclasa.

La ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria inducida por la ADP en forma irreversible a través del bloqueo de la unión a receptores específicos. Puede administrarse tres veces al día en 3 a 7 días de tratamiento. Presenta buena absorción y se metaboliza en el hígado; sus metabolitos aparecen en el plasma 2 a 3 horas luego de su administración. Alcanza su máximo efecto luego de 5 a 8 días. La actividad antiagregante depende de su concentración plasmática y dura de 4 a 10 días. El 50% al 60% de esta droga se elimina en la orina sin modificarse y el resto por materia fecal. Presenta un efecto acumulativo y no tiene un efecto antiagregante inmediato.

Se recomienda su uso en pacientes con ACV, con SCA (sin elevación del segmento ST), con claudicación intermitente o con indicación de revascularización miocárdica quirúrgica. En varios estudios se demostró que la asociación de AAS con ticlopidina es superior en la prevención de la oclusión del stent coronario, cuando se la compara con AAS solo o asociado con warfarina.

La ticlopidina tiene efectos colaterales como trombocitopenia, anemia aplásica, púrpura trombocitopénica trombótica, neutropenia e hipercolesterolemia; además, su costo es elevado. Durante las primeras 2 a 3 semanas pueden presentarse, además, alteraciones gastrointestinales como diarrea, náuseas, dispepsia y anorexia, como también erupciones cutáneas.

La dosis recomendada es de 250 mg dos veces al día. Al parecer, la reducción de la duración del tratamiento a 15 días disminuye la toxicidad hematológica del fármaco. Durante la administración de ticlopidina se deben realizar controles hematológicos desde el inicio del tratamiento, cada 2 semanas, al menos en los 3 primeros meses, en especial cuando se la asocia con antiinflamatorios no esteroides, con anticoagulantes orales o heparina. En caso de presentarse algún efecto adverso hematológico, se debe interrumpir el tratamiento con este fármaco y se deben realizar los controles hasta que los valores del hemograma se normalicen.

La ticlopidina está contraindicada en pacientes con antecedentes de leucopenia, trombocitopenia o agranulocitosis, y en aquellos con enfermedades hematológicas que prolonguen el tiempo de sangrado, con úlcera gastroduodenal activa o con ACV hemorrágico.

Puede presentar interacciones con otras drogas con metabolismo hepático y los antiácidos pueden disminuir los niveles del fármaco en plasma. Suele utilizarse como alternativa cuando no puede administrarse AAS.

El clopidogrel tiene una vida media de 8 horas, se absorbe rápidamente y su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por la ADP. El efecto inhibitorio de este fármaco depende de la dosis; se detecta 2 horas luego de la administración de una dosis de 300 mg, se mantiene estable por 48 horas y aumenta su eficacia con dosis diarias de 75 mg. Se elimina por orina y por materia fecal. El efecto máximo de este fármaco se alcanza dentro de los 4 a 7 días. El uso del clopidogrel no es adecuado para el tratamiento inmediato; su efecto antiagregante se mantiene por 7 a 10 días luego de la suspensión del fármaco. En varios estudios se demostró la eficacia de la asociación de AAS y clopidogrel en dosis bajas. Habitualmente, los efectos colaterales son moderados y transitorios; los descritos con más frecuencia son diarrea y erupciones cutáneas. Se informaron, sin embargo, casos de púrpura trombocitopénica, artritis y tendinitis.

Se recomienda administrar clopidogrel en una dosis única de 75 mg por día durante los 4 a 5 días previos a la implantación programada de un stent o un bolo de 300 mg 30 minutos antes de una intervención de urgencia. No se requieren controles hematológicos, excepto cuando se administra junto con anticoagulantes orales, con heparina, con antiinflamatorios no esteroides o con otros antiagregantes plaquetarios. El clopidogrel se encuentra contraindicado en pacientes con sangrado gastrointestinal activo, con hemorragia cerebral, con insuficiencia hepática aguda, con úlcera péptica o con insuficiencia renal. El tratamiento con este fármaco debe suspenderse 7 días antes de una intervención quirúrgica y debe administrarse con precaución en individuos que reciben fármacos que se metabolizan en el hígado.

El prasugrel (CS-747, LY640315) Es un profármaco de la tienopiridina que se metaboliza en el receptor P2Y12. Al administrarse por vía oral, produce una inhibición de la agregación plaquetaria que depende de la dosis. Es 10 veces más potente que el clopidogrel. En estudios de fase III que compararon este último con prasugrel en pacientes con SCA con riesgo alto o moderado, se observó que el grupo que recibió prasugrel presentó una importante reducción de las muertes de origen cardiovascular, como también de los infartos y de los ACV; sin embargo, estos enfermos tuvieron mayor índice de hemorragias. Se necesitan realizar más estudios para confirmar estos hallazgos.

Antagonistas del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa. Estas drogas inhiben el receptor de la glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) y se unen a las cadenas de fibrinógeno en el último paso del proceso de agregación plaquetaria, ya que presentan un importante efecto antiagregante. Todos los fármacos de este grupo se administran por vía endovenosa y tienen una acción inmediata, por lo que no se utilizan en la prevención primaria. La inhibición de los receptores de la GP IIb/IIIa se lleva a cabo a través de dos mecanismos: directo no competitivo con bloqueo permanente del receptor o por inhibición irreversible con competencia con el fibrinógeno.

El abciximab es un anticuerpo monoclonal con acción antiagregante parcial e inespecífica. Luego de su administración por vía intravenosa (IV), se une a las plaquetas y bloquea el 80% de los receptores. Se debe administrar en una infusión IV continua para que se mantenga su efecto debido a que la concentración plasmática del abciximab disminuye rápidamente. El efecto de esta droga depende de la dosis utilizada, es eficaz dentro de las 2 horas luego de administrada y la mitad de los receptores permanecen bloqueados por 24 a 48 horas; el tiempo de sangrado se normaliza luego de 12 horas de finalizada la infusión.

Tirofibán y eptifibatide son derivados de la tirosina. Presentan un efecto antiagregante específico (dependiente de la dosis) más rápido y más breve que el del abciximab. La administración IV de estas drogas produce la inhibición de la agregación plaquetaria en el 95% de los receptores en 5 a 15 minutos, prolonga el tiempo de sangrado entre 2 y 4 veces dentro de una a 2 horas y este efecto se mantiene durante la infusión. Una vez finalizado el tratamiento, el efecto antiagregante comienza a revertirse luego de 2 horas. A partir de varios estudios clínicos controlados y comparados con placebo, se demostró que los pacientes con SCA sometidos a angioplastia transluminal, tratados con abciximab (bolo más infusión continua por 12 horas) presentaron disminución importante de las complicaciones vasculares (mortalidad, eventos isquémicos, necesidad de revascularización o intervención urgente).

También se obtuvieron resultados satisfactorios con tirofibán y con eptifibatide (asociados con AAS y con heparina) frente al placebo, en pacientes con angina inestable o con IAM no Q, sometidos a angioplastia transluminal coronaria. Se observó la disminución significativa de la mortalidad y de la incidencia de IAM con onda Q, hasta los 7 días después del tratamiento. No se encontraron diferencias sustanciales con respecto al placebo, más allá de los 7 días luego del tratamiento, lo que explica el motivo por el cual no se utilizan estas drogas para la prevención de eventos vasculares a largo plazo.

Con relación a los efectos adversos, puede presentarse hemorragia y se han informado casos de trombocitopenia grave (1% a 2%), reacciones de hipersensibilidad, fibrilación auricular, hipotensión arterial, náuseas y bradicardia.

Los antagonistas de los receptores de la GP IIb/IIIa, se encuentran contraindicados en los pacientes con hemorragia activa o con antecedentes de ACV, de hemofilia, de tratamiento con anticoagulantes, de cirugías, de traumatismos, de aneurismas, de neoplasia intracraneal y de reacciones de hipersensibilidad.

El abciximab ha sido muy estudiado y se considera el fármaco de elección dentro de este grupo.

Normas para el uso de antiagregantes plaquetarios en el SCA sin elevación del segmento ST

En general, la ruptura de la placa de ateroma desencadena un SCA sin elevación del segmento ST (SCA SEST).

Se obtuvieron resultados favorables mediante la evaluación de los antiagregantes plaquetarios en pacientes con SCA. A continuación, se resumen las recomendaciones más importantes para el uso de dichos los antiagregantes.

Recomendaciones para el uso de antiagregantes plaquetarios por vía oral

Se recomienda el uso de aspirina en todos los pacientes con SCA SEST (sin contraindicaciones) en dosis iniciales de 160 mg a 325 mg y dosis de mantenimiento de 75 mg a 100 mg. Los pacientes que presenten contraindicaciones para el uso de aspirina pueden recibir clopidogrel. El tratamiento con dicho fármaco se inicia en forma inmediata; se administran 300 mg seguidos de una dosis de mantenimiento de 75 mg diarios. El tratamiento con este fármaco se mantiene durante un año, a menos que exista alto riesgo de hemorragia.

Recomendaciones para el uso de los inhibidores de la GP IIb/IIIa

Se debe elegir una combinación de antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes al considerar el riesgo de eventos hemorrágicos o isquémicos. Se indica el uso de tirofibán o de eptifibatide asociados con antiagregantes plaquetarios por vía oral como tratamiento inicial, en pacientes con riesgo intermedio o alto, especialmente en aquellos con troponina elevada, con depresión del segmento ST o con diabetes.

Se recomienda el uso de inhibidores de la GP IIb/IIIa en pacientes con riesgo alto, sin tratamiento previo con este tipo de drogas y que serán sometidos a angioplastia; el abciximab debe utilizarse inmediatamente luego de la angiografía. Estos fármacos deben combinarse con anticoagulantes.

Resistencia a los antiagregantes plaquetarios e interacciones farmacológicas

En estos casos, no se recomienda evaluar la inhibición plaquetaria en pacientes tratados con aspirina, con clopidogrel o con ambos. Tampoco es recomendable el uso de antiinflamatorios no esteroides junto con aspirina o con clopidogrel, aunque sí se puede administrar clopidogrel junto con estatinas.

Interrupción del tratamiento con antiagregantes plaquetarios

No se debe interrumpir el tratamiento antiagregante combinado (aspirina-clopidogrel) antes de los 12 meses desde el evento isquémico. En los casos de hemorragias graves o de procedimientos quirúrgicos, se puede suspender temporariamente la terapia. Se desaconseja la suspensión prolongada de la aspirina, del clopidogrel o de ambos a menos que haya una indicación médica que la justifique.

En un estudio reciente (ARMYDA-2) se compararon los efectos de 600 mg frente a 300 mg de clopidogrel administrados por vía oral, antes de la angioplastia coronaria. Se observó que la dosis de 600 mg disminuyó en un 67% el número de muertes, de infartos de miocardio y de revascularizaciones de urgencia (p = 0.041).

Los investigadores del estudio ISAR-REACT-1 demostraron que una dosificación de clopidogrel de 600 mg fue equivalente a la droga asociada con inhibidores de la GP o con bloqueantes de la GP IIb/IIIa, en pacientes de riesgo alto o bajo sometidos a angioplastia coronaria.

Se realizó un ensayo clínico que incluyó 2 022 pacientes de alto riesgo con SCA SEST que presentaban niveles altos de troponina o isquemia en el electrocardiograma antes de la angioplastia. En estos individuos, el uso de inhibidores de la GP asociados con clopidogrel redujo significativamente el número de muertes, de infartos de miocardio y de revascularizaciones de urgencia respecto del uso de clopidogrel solo (p = 0.03).

Otro estudio mostró mayor eficacia del tratamiento temprano con inhibidores de la GP en pacientes de riesgo moderado y alto con SCA SEST. Sin embargo, este ensayo tuvo varias limitaciones, ya que no todos los pacientes eran de alto riesgo, sólo un 57% tenía troponina positiva y algunos no eran aptos para recibir dosis máximas de inhibidores de la GP.

Nuevos antiagregantes plaquetarios

Se están evaluando nuevos agentes antiagregantes entre los cuales se encuentran los inhibidores directos del receptor¹² P2Y (cangrelor, AZD6140), inhibidores del P2Y1 (MRS2179), inhibidores de la interacción vWF-GPIba (GPG-290), anticuerpos monoclonales (AJW200, IB-23) e inhibidores de la glucoproteína IV (9.012.2).

Conclusiones

Los tratamientos con antiagregantes plaquetarios previenen los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo y su eficacia varía considerablemente entre los diferentes pacientes. La evaluación de la función plaquetaria no es algo habitual en la práctica clínica y es necesario realizar ensayos clínicos para validar pruebas de laboratorio para dicha determinación. Según los autores, sería importante que se demostrara la eficacia de los nuevos antiagregantes plaquetarios para los pacientes que no responden al tratamiento con aspirina o con tienopiridinas. El equilibrio entre la eficacia y la hemorragia será determinante de la eficacia de los nuevos productos en evaluación.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología