Estrategia para la prevención de infecciones urinarias y reducir la frecuencia de urosepsis en pacientes internados

• AUTOR : Wagenlehner F, Weidner W, Naber K
• TITULO ORIGINAL: Pharmacokinetic Characteristics of Antimicrobials and Optimal Treatment of Urosepsis
• CITA: Clinical Pharmacokinetics 46(4):291-305, 2007
• MICRO: Estudio que analizó las características de la infección urinaria adquirida en la comunidad o intrahospitalaria como causa de sepsis y evaluó las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antimicrobianos, con especial interés en las fluoroquinolonas.

Introducción

La infección urinaria (IU) adquirida en la comunidad o en el ámbito hospitalario puede causar una sepsis a punto de partida del árbol urinario que, aproximadamente, incluye el 25% de todos los casos de sepsis. En la sepsis urinaria la gravedad del cuadro depende también de la respuesta del huésped. La rápida normalización de la presión arterial y un adecuado tratamiento empírico con óptimas dosis son importantes para cumplir los requerimientos de una terapia temprana dirigida al objetivo.

El espectro bacteriano en la sepsis urinaria comprende Escherichia coli (50%); especies de Proteus (15%), de Enterobacter y de Klebsiella (15%); Pseudomonas aeruginosa (5%) y micoorganismos grampositivos (15%), de acuerdo con diferentes estudios publicados. En los pacientes con enfermedades asociadas con inmundepresión, los micoorganismos poco virulentos, como enterococo o P. aeruginosa, pueden causar sepsis urinaria.

El estudio sobre la resistencia de los gérmenes indica un rápido y alarmante aumento de la resistencia de E. coli a las quinolonas, las cuales son inapropiadas para el tratamiento empírico de la sepsis urinaria grave.

Definición y manifestación clínica de la sepsis urinaria

La sepsis urinaria depende de factores locales, como cálculos u obstrucción en cualquier nivel de las vías urinarias, uropatías congénitas, vejiga neurogénica o maniobras endoscópicas. Los pacientes más propensos a desarrollarla son los ancianos, los diabéticos, los inmunodeprimidos, los que reciben quimioterapia por cáncer o corticosteroides y los que tienen síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Se aplican para la definición los siguientes criterios:

. Infección: presencia de microorganismos en sitios normalmente estériles, que puede acompañarse a veces, aunque no siempre de respuesta inflamatoria del huésped;

. Bacteriemia: presencia de bacterias en sangre confirmada por los hemocultivos. Puede ser transitoria.

. La sepsis es una respuesta sistémica a la infección. Los síntomas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) se consideran síntomas de alarma y deben considerarse como indicativos del diagnóstico de sepsis. Incluyen temperatura > de 38ºC o < de 36ºC, frecuencia cardíaca > de 90 latidos por minuto; frecuencia respiratoria > de 20 por minutos o PaCO2 < de 32 mm hG y recuento de glóbulos blancos > de 12 000/mm³ o < de 4 000/mm3 con > 10% de formas inmaduras;

. La sepsis grave se asocia con alteración de las funciones de múltiples órganos.

. El shock séptico es la persistencia de la hipoperfusión o hipotensión a pesar de la reposición de líquidos y presencia de anormalidades de la perfusión no limitadas a la acidosis láctica, oliguria y alteración del estado mental;

. El shock séptico refractario es aquel que lleva más de 1 hora de evolución y no responde a la administración de líquidos u otras intervenciones farmacológicas.

Fisiopatología de la sepsis urinaria

Las vías por las que los microorganismos colonizan el aparato urinario son: ascendente, hemática y linfática. Una vez que colonizan las vías urinarias, pueden pasar al torrente circulatorio con el riesgo de bacteriemia en los casos graves de IU, como la pielonefritis y la prostatitis bacteriana aguda. Esto da lugar al SRIS con una reacción inicial proinflamatoria, activación de toxinas bacterianas y una respuesta contrarreguladora antiinflamatoria (síndrome de respuesta antiinflamatoria [SRAI]). Las citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), las interleucinas (IL)-1 y -6, daρan la funciσn de los órganos en forma directa o indirecta (por mediadores secundarios). La óxido nítrico sintetasa inducible causa pérdida del tono del vaso en las arteriolas y vénulas de la circulación sistémica y provoca una disminución en la resistencia vascular sistémica y en el lecho venoso. La presión arterial media cae y la resistencia vascular pulmonar aumenta. El incremento de la permeabilidad capilar, las alteraciones reológicas y la comunicación arteriovenosa disminuyen la perfusión orgánica, junto con la interferencia del metabolismo celular oxidativo provocado por los mediadores inflamatorios.

Citoquinas como marcadores de la respuesta a la sepsis

Las citoquinas regulan la amplitud y la duración de la respuesta inflamatoria del huésped. Se liberan de células como monocitos, macrófagos y del endotelio en respuesta al estímulo infeccioso y se ligan a los receptores 2 o 4 Toll-like. Estas citoquinas cambian su conducta en la respuesta inflamatoria y se ligan a receptores de otras células. El complejo balance entre la respuesta inflamatoria y antiinflamatoria se modifica en la sepsis. También existe una predisposición genética que puede explicar la desfavorable evolución de la sepsis.

La procalcitonina es un potencial marcador de la sepsis

La procalcitonina es el propéptido de la calcitonina pero sin actividad hormonal. Sus niveles suelen ser indetectables en las personas sanas. Durante las infecciones generalizadas con manifestaciones sistémicas, estos niveles pueden aumentar a más de 100 ng/ml. En cambio, en las reacciones inflamatorias de origen no infeccioso aumentan en forma moderada o no aumentan.

Condiciones fisiopatológicas que alteran la función renal

La alteración de la función renal puede ser aguda o crónica, unilateral o bilateral. La obstrucción posrenal es una causa muy frecuente de sepsis urinaria. La obstrucción unilateral influye en forma adversa en la farmacocinética de los fármacos así como en su actividad antibacteriana. Por otro lado, esta farmacocinética en el riñón está influida por su concentración plasmática. La concentración renal del fármaco está en relación con el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular, la secreción y reabsorción tubular, el flujo linfático y el número de nefronas intactas.

La oclusión unilateral aguda de un uréter se caracteriza por tres fases: la primera aparece a la 1.5 horas con un aumento de la presión ureteral y del flujo sanguíneo renal, luego sigue una segunda fase (1.5 a 5 horas luego de la obstrucción) con declinación del flujo sanguíneo renal y continuo incremento de la presión ureteral, y una tercera fase con mayor disminución del flujo sanguíneo renal acompañada por la reducción progresiva de la presión ureteral.

La concentración urinaria de muchos antibacterianos suele ser mayor que la concentración plasmática. La mayoría de los aminoglucósidos, tetraciclinas y sulfonamidas se excretan exclusivamente por filtración glomerular; los betalactámicos y las quinolonas son además secretados y reabsorbidos por los túbulos.

Tratamiento de la sepsis urinaria

El tratamiento de la sepsis urinaria comprende tres estrategias básicas: medidas adjuntas, control o eliminación del factor que complica el cuadro y terapia antimicrobiana.

Medidas adjuntas

El manejo del equilibrio hidroelectrolítico es un aspecto crucial en el cuidado del paciente con sepsis, sobre todo si se complica con shock.

La hidrocortisona es útil en los pacientes con insuficiencia del eje hipófiso-suprarrenal.

El control de la glucemia por administración de dosis de insulina de hasta 50 unidades/hora mostró beneficios en los pacientes críticos luego de una cirugía.

La proteína C recombinante activada es un nuevo agente aprobado para el tratamiento de la sepsis grave.

Control del factor que complica el cuadro

El drenaje de una obstrucción en las vías urinarias y la eliminación de cuerpos extraños pueden en ocasiones resolver la causa de los síntomas y lograr la recuperación del paciente.

Terapia antimicrobiana

Principios generales del tratamiento antibacteriano en pacientes con sepsis urinaria

El tratamiento antibacteriano empírico se basa en el espectro bacteriano esperado, la tasa de resistencia específica y los requerimientos individuales del paciente. Además, debe otorgar cobertura antimicrobiana amplia y adaptarse luego a los resultados de los cultivos.

Si se sospecha la presencia de enterobacterias, se deben administrar cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) en combinación con un aminoglucósido. En el caso de especies de Pseudomonas pueden usarse acilaminopenicilinas (por ejemplo, azlocilina), piperacilina en combinación con un inhibidor de las betalactamasas, o una cefalosporina activa contra Pseudomonas, como ceftazidima o un carbapenémico.

Parámetros para el tratamiento antibacteriano en la sepsis urinaria

Los antibacterianos que son eliminados por vía renal y alcanzan concentraciones urinarias altas (100 a 1 000 veces la concentración sérica, como ampicilina/sulbactam, cefuroxima, gatifloxacina y levofloxacina), representan en teoría el tratamiento de elección de la IU. Pero además de sus características farmacocinéticas, el antibacteriano debe tener una farmacodinámica favorable en el sitio de la infección, con actividad bactericida urinaria. Así, agentes que son modestamente eliminados por vía renal pueden tener gran potencia intrínseca con alta concentración inhibitoria mínima contra uropatógenos, como es el caso de la ciprofloxacina.

Las fluoroquinolonas deben administrarse en dosis altas para compensar la influencia negativa del pH urinario sobre su actividad antibacteriana.

La concentración antibacteriana en el tejido renal depende de la concentración plasmática, la arquitectura específica tisular, los parámetros farmacocinéticos y la distribución de la infección en el tejido (estroma, epitelio).

La farmacodinámica de la ciprofloxacina se investigó en un modelo animal con infección por E. coli y se demostró correlación entre la reducción del número de bacterias y el radio AUC/CIM. Un resultado alto para las relaciones Cmax/CIM y AUC/CIM también se demostró para la ciprofloxacina contra P. aeruginosa. Para los pacientes con IU grave se necesitan dosis más altas, sobre todo contra patógenos de difícil tratamiento, como P. aeruginosa. Por ejemplo, una dosis de 750 mg 2 veces por día de ciprofloxacina o 500 mg 2 veces por día de levofloxacina, por vía oral o intravenosa, puede ser apropiada.

La concentración de prevención mutante (CPM) es un nuevo parámetro diseñado para reducir la selección del primer paso para los mutantes resistentes. La ciprofloxacina y la levofloxacina se probaron por el método CPM y se compararon frente a las cepas aisladas de P. aeruginosa. La ciprofloxacina fue menos propensa para la selección de resistencia quinolónica en P. aeruginosa en comparación con la levofloxacina.

Los resultados de la CPM de ciprofloxacina, levofloxacina y garenoxacina para E. coli fueron de 0.5, 1 y 1 mg/l; para C. freundii de 1, 2 y 8 mg/l; para E. cloacae de 1, 4 y más de 8 mg/l; para K. pneumoniae de 1, 2 y 4 mg/l y para P. aeruginosa de 4, 16 y más de 32 mg/l, respectivamente.

Estudios clínicos con fluoroquinolonas

Los estudios sustentan el uso de las fluoroquinolonas en el tratamiento de las IU graves o complicadas. La mayor experiencia fue con la ciprofloxacina. La mayoría de los ensayos usaron ciprofloxacina en dosis de 2 veces por día, mientras que un informe preliminar demostró la eficacia de una nueva formulación de liberación prolongada de una única dosis diaria.

En el estudio de Mombelli y colaboradores se investigó la eficacia de la ciprofloxacina oral (500 mg 2 veces por día) frente a la ciprofloxacina intravenosa (200 mg 2 veces por día) como tratamiento empírico de la IU adquirida de la comunidad o intrahospitalaria complicada en 141 pacientes. La resistencia a la ciprofloxacina se observó en el 8% de ellos y la mayoría de los gérmenes resistentes a la ciprofloxacina fueron grampositivos; a pesar de esto, muchos pacientes tuvieron una respuesta clínica y bacteriológica adecuada.

Relación entre la excreción renal y la actividad bactericida de diferentes fluoroquinolonas

Diversos estudios investigaron los títulos bactericidas urinarios (TBU) de distintas fluoroquinolonas. En un estudio cruzado aleatorizado realizado en 12 voluntarios, se compararon los TBU de ciprofloxacina de liberación prolongada en dosis de 1 000 mg con levofloxacina 500 mg. La levofloxacina mostró el doble de la tasa de excreción que la ciprofloxacina (80% y 40%, respectivamente), por lo que es necesario el doble de dosis de ciprofloxacina para alcanzar una actividad antimicrobiana urinaria comparable con la de la levofloxacina.

Otro estudio aleatorizado comparó las dosis orales de gatifloxacina 400 mg y ciprofloxacina 500 mg. La tasa de excreción de la ciprofloxacina fue del 40% y la de la gatifloxacina, del 80%.

Las fluoroquinolonas de una tasa de excreción urinaria menor (menos del 40%), como moxifloxacina y trovafloxacina, obtuvieron escasos resultados en estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos ex vivo. La ciprofloxacina con una tasa de excreción urinaria intermedia tuvo resultados comparables sólo frente las especies de bacterias en las que su CIM es favorable.

En un estudio se compararon las nuevas fluoroquinolonas (levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina y gemifloxacina) con ciprofloxacina. Mientras que una dosis diaria de 250 mg de levofloxacina y una de 400 mg de gatifloxacina mostraron resultados clínicos y microbiológicos equivalentes a los alcanzados con ciprofloxacina, en dosis de 500 mg 2 veces por día, éstos no pudieron alcanzarse con una dosis de moxifloxacina 400 mg una vez por día (excreción urinaria del 20%) y gemifloxacina 320 mg una vez por día (excreción urinaria del 30%). Estos dos últimos agentes no son aprobados para el tratamiento de la IU complicada.

Prevención

El 20% al 40% de los pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad e intrahospitalarias mueren de shock séptico. La prevención de la sepsis urinaria se alcanza principalmente evitando la adquirida durante la internación. Las medidas de prevención son:

. Aislamiento de todos los pacientes infectados por microrganismos multirresistentes para evitar las infecciones cruzadas.

. Uso prudente de antibacterianos, tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la infección establecida para evitar la resistencia.

. Reducción del período de internación.

. Extracción temprana de catéteres uretrales.

. Las IU son promovidas por cateterización vesical, como el stent ureteral.

. Uso de catéteres cerrados y reducción máxima de las roturas del sistema de drenaje.

. Uso de métodos invasivos mínimos para la liberación de la obstrucción de las vías urinarias.

. Asegurar la asepsia en cada técnica cotidiana.

. Profilaxis antimicrobiana perioperatoria apropiada.

Conclusión

La sepsis es causa de alta mortalidad (20-40%) en las infecciones urológicas asociadas con obstrucción. El rápido reconocimiento de los síntomas puede disminuir la incidencia mediante el tratamiento de las alteraciones urinarias; por ejemplo, obstrucción o litiasis. Las medidas de soporte vital adecuadas, como el tratamiento antibacteriano correcto, proveen las mejores condiciones para la supervivencia del paciente.

La prevención de la sepsis depende de una buena práctica que evite las infecciones intrahospitalarias y del uso de profilaxis antibacteriana y de tratamiento de la IU en forma prudente y bien aceptada.

Especialidad: Bibliografía - Urología