La Dutasterida Representa un Tratamiento Eficaz de la Hipertrofia Prostática Benigna

• AUTOR:Keam S, Scott L
• TITULO ORIGINAL: Dutasteride. A Review of Its Use in the Management of Prostate Disorders
• CITA:Drugs 68(4):463-485, 2008
• MICRO: Estudios clínicos en pacientes con hipertrofia prostática benigna han revelado que la dutasterida mejora los síntomas del tracto urinario inferior, el flujo urinario máximo, el volumen prostático (total y de la zona de transición), reduce los riesgos de la retención aguda de orina y el riesgo de cirugía prostática de manera significativa.

Introducción

La testosterona es un andrógeno que es convertido en dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5 alfa-reductasa. La DHT es una hormona fundamental para el crecimiento inicial de la glándula prostática. Sin embargo, en el hombre adulto esta hormona está relacionada con muchas enfermedades como la hiperplasia prostática benigna (HPB), el cáncer de próstata (CP) y la alopecía androgénica.

Investigadores han descubierto 2 formas de la 5 alfa-reductasa: el tipo 1, localizado principalmente en la piel e hígado, y el tipo 2, ubicado en los órganos genitales masculinos y los folículos pilosos. A pesar de estas diferencias, ambas formas se encuentran en el tejido prostático y son sobreexpresadas tanto en la HPB como en algunas formas de CP. En la HPB se produce la hiperplasia de las células epiteliales y estromales de la zona de transición y de las glándulas periuretrales prostáticas. Por esta razón, algunos especialistas creen que el antagonismo de ambas enzimas podría representar un tratamiento más eficaz que el de sólo una enzima, ya que producirá una mayor supresión androgénica.

La dutasterida es un antagonista doble de la 5 alfa-reductasa (tipos 1 y 2), que produce una supresión importante de la DHT. El objetivo de los autores fue revisar las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica, los efectos adversos y las indicaciones terapéuticas de este medicamento para las enfermedades prostáticas.

Farmacodinamia

La dutasterida antagoniza a la enzima 5 alfa-reductasa tipos 1 y 2, con una potencia 45 y 2.5 veces mayor que el finasteride (un inhibidor selectivo de la 5 alfa-reductasa tipo 1), respectivamente. Según los investigadores, ensayos clínicos han revelado que en la mayoría de los casos de HPB y CP una dosis diaria de 0.5 mg de dutasterida reduce los niveles de DHT en aproximadamente un 90% en un 58% de los pacientes luego del primer mes, y al final de los 2 años en un 93.7%. Los estudios de seguimiento revelaron que esta supresión se mantuvo por al menos 4 años.

La dutasterida redujo los niveles séricos de DHT en mayor medida, con menos variabilidad y por más tiempo que el finasteride. Por otro lado, al comparar con placebo, la dutasterida fue relacionada con un aumento de los niveles de testosterona. Sin embargo, estos incrementos se mantuvieron dentro de los límites fisiológicos y no fueron considerados clínicamente significativos.

El antígeno prostático específico (APE) guarda una estrecha relación con el tamaño prostático. Los investigadores citan que un nivel sérico de 1.5 ng/ml o más se asocia con un volumen prostático mayor de 30 cm³. Afirman que luego de 6 meses de tratamiento con dutasterida, los niveles de APE se redujeron a un 50% de los valores iniciales, mientras que en el grupo control esta cifra aumentó en un 16%. Los estudios de seguimiento revelaron que esta disminución se mantuvo por al menos 4 años.

Según los autores, la dutasterida puede afectar el crecimiento tumoral del CP. Afirman que estudios in vitro con células prostáticas cancerígenas humanas han revelado que las muestras de CP incipiente presentan un predomino de la 5 alfa-reductasa tipo 1 y una disminución de la 5 alfa-reductasa tipo 2 en comparación con la HPB. En cambio, en las formas avanzadas de CP se observa una sobreexpresión de ambos tipos de la enzima. El incremento en la actividad enzimática es más probable en el CP que en la HPB. En este contexto, destacan que estudios realizados con animales han vinculado la inhibición del crecimiento tumoral con la dutasterida. Por otro lado, en algunos ensayos clínicos controlados con placebo se ha observado que la incidencia de CP a los 2 años se redujo en un 50% en los pacientes tratados con este medicamento.

Farmacocinética

En voluntarios sanos, la administración de dutasterida en forma oral alcanza su concentración máxima en aproximadamente 1 hora. Este medicamento tiene una biodisponibilidad del 60% y su absorción no se reduce significativamente por los alimentos. Con una dosis diaria de 0.5 mg se alcanza un estado de equilibrio plasmático a las 24 semanas, con una concentración de aproximadamente 40 ng/ml. Este fármaco se fija fuertemente a las proteínas séricas; sin embargo, presenta un volumen de distribución muy amplio (300 a 500 l). La dutasterida es metabolizada principalmente a nivel hepático y eliminada a través de la materia fecal. Estudios in vitro han revelado que se metaboliza por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del sistema citocromo P450. Por otro lado, se calcula que la vida media de eliminación de este medicamento es de 5 semanas.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la dutasterida para el tratamiento de la HPB ha sido evaluada en diversos estudios clínicos. Algunos de los ensayos fueron aleatorizados, controlados con placebo, a doble ciego y de fase III. En éstos, los criterios de valoración incluían la reducción del puntaje del American Urological Association-Symptom Index (AUA-SI) al año y del riesgo de la retención aguda de orina a los 2 años. Estos estudios revelaron que los individuos que recibieron el fármaco presentaron una disminución significativa del puntaje AUA-SI al año y que a los 2 años esta reducción alcanzó un valor promedio de 4.5 puntos. De manera similar, la incidencia de retención aguda de orina fue aproximadamente la mitad de la observada en el grupo control. Estos ensayos también registraron aumento del flujo urinario, reducción del volumen prostático (total y de la zona de transición) y mejor calidad de vida en el grupo tratado. Otras investigaciones evaluaron la eficacia de la monoterapia (dutasterida o tamsulosina) frente a la terapia combinada (ambos fármacos). Los criterios de valoración fueron similares a los mencionados previamente, con algunas modificaciones. Por ejemplo, la mejoría sintomática fue evaluada mediante la reducción del International Prostate Symptom Store (IPSS) a los 2 años. Uno de los estudios determinó que el tratamiento combinado se asoció con una mayor reducción del puntaje IPSS que cada una de las monoterapias. Comparado con estas últimas, el esquema combinado también fue vinculado significativamente con un flujo urinario mayor y un menor volumen prostático. Finalmente, otros estudios compararon la eficacia de la dutasterida y el finasteride. Se concluyó que en pacientes con HPB, ambos fármacos redujeron el volumen prostático total, mejoraron el puntaje AUA-SI, el flujo urinario y el volumen posmiccional al año en forma estadísticamente similar. Sin embargo, en otro ensayo la dutasterida se relacionó con una reducción de 1 a 2 puntos del AUA-SI en una mayor proporción de individuos, luego de 3 meses de tratamiento.

Tolerabilidad

En términos generales, la dutasterida presenta pocos efectos adversos y la mayoría de éstos se resuelven espontáneamente. Afirman que los efectos no deseados de tipo sexual (impotencia, reducción de la libido y trastornos de la eyaculación) representaron el problema más importante en el grupo tratado. Sin embargo, aunque inicialmente la tasa de estos efectos adversos fue mayor en los individuos que recibieron dutasterida, luego de los 6 meses de tratamiento dicha tasa fue estadísticamente similar a la del grupo control. Por otro lado, los estudios que compararon la monoterapia con la terapia combinada, registraron una mayor incidencia de efectos no deseados en esta última. Los investigadores indican que se observó una mayor incidencia de trastornos de la eyaculación en los pacientes tratados con un esquema combinado. A pesar de esto, no se verificaron diferencias significativas en la tasa de abandono entre los dos esquemas terapéuticos.

Discusión

Las enfermedades prostáticas afectan a una gran proporción de la población masculina adulta. Los investigadores afirman que en la HPB, el riesgo de retención aguda de orina y la necesidad de cirugía se relacionan directamente con el volumen prostático total. A la hora de seleccionar un esquema terapéutico para esta enfermedad, se debe considerar: la eficacia, los efectos adversos, la percepción de los síntomas y los deseos del paciente. Estudios recientes indican que, en general, la mayoría de los individuos prefieren el tratamiento médico al quirúrgico. Además, los fármacos que reducen el riesgo a largo plazo de cirugía son más populares que los que disminuyen los síntomas rápidamente. Los antagonistas adrenérgicos alfa₁ (doxazosina, tamsulosina y terazosina) mejoran el flujo urinario al relajar al esfínter vesical y el músculo liso prostático. Estos medicamentos comienzan a actuar rápidamente y alcanzan su efecto máximo entre las 4 y 8 semanas. Sin embargo, estos fármacos no detienen el crecimiento de la próstata y no reducen el riesgo de retención aguda de orina o de cirugía prostática. En cambio, los antagonistas de la 5 alfa-reductasa, como la dutasterida y el finasteride, impiden la conversión de la testosterona en DHT, lo cual disminuye el volumen prostático total y retrasa la progresión de la enfermedad. No obstante, destacan que estos últimos fármacos producen beneficios clínicos de manera más lenta y, en algunos casos, puede ser necesario un esquema terapéutico combinado. Concluyen que debido al antagonismo doble de las enzimas 5 alfa-reductasa, la dutasterida reduce los niveles de DHT en mayor grado, con menor variabilidad y por más tiempo que el finasteride. Sin embargo, actualmente no se han comprobado los beneficios clínicos del doble antagonismo ya que faltan estudios clínicos comparativos a largo plazo.

Según los investigadores, la dutasterida representa un tratamiento eficaz de la HPB. Afirman que este medicamento mejora los síntomas del tracto urinario inferior y el flujo urinario máximo, a la vez que reduce el volumen prostático (total y de la zona de transición) y los riesgos de la retención aguda de orina y de la cirugía prostática de manera significativa. Además, aunque este fármaco está asociado con una mayor tasa de efectos adversos sexuales, en general éstos afectan a un porcentaje reducido de pacientes y, en la mayoría de los casos, se limitan espontáneamente. Este medicamento también fue relacionado con una reducción en la incidencia de CP, por lo que se aguarda los resultados de un estudio a largo plazo en hombres con un riesgo aumentado de CP. Por otro lado, según datos provisorios, el tratamiento combinado (dutasterida más tamsulosina) parece ser significativamente superior a la monoterapia. En conclusión, la dutasterida representa un tratamiento eficaz para hombres con HPB con síntomas moderados a graves y, en individuos con un riesgo elevado de CP, podría reducirlo.

Especialidad: Bibliografía - Urología