Reacciones de Hipersensibilidad a los Inhibidores Débiles de la Ciclooxigenasa

• AUTOR : Sánchez-Borges M, Capriles-Hulett A y Caballero-Fonseca F
• TITULO ORIGINAL : Hypersensitivity Reactions to Weak COX Inhibitors
• CITA :  Allergy & Clinical Immunology International 17(2):58-63, Mar 2005
• MICRO : Los inhibidores débiles de la COX inducen reacciones seudoalérgicas; probablemente el mecanismo responsable sea la inhibición de sus isoformas recientemente identificadas.

Introducción

La gran proporción de población expuesta tanto a los beneficios como a los efectos adversos de los analgésicos y antiinflamatorios justifica el estudio de sus mecanismos de acción y las posibles vías fisiopatológicas que conducen a las manifestaciones clínicas no deseadas. Las drogas con efecto analgésico débil, como el acetominofeno (paracetamol) y las pirazolonas, son inhibidores débiles de las ciclooxigenasa 1 (COX-1) y 2 (COX-2) utilizados para el control de la fiebre y del dolor, pero con poco poder antiinflamatorio. Aunque son indicados en pacientes con intolerancia a los antiinflamatorios no esteroides (AINE) también existe la posibilidad de que induzcan reacciones adversas en individuos susceptibles a presentar reacciones cruzadas, hecho que habitualmente no se tiene en consideración. En este trabajo los autores evaluaron los efectos adversos alérgicos y no alérgicos (seudoalérgicos) que inducen los analgésico débiles con el objetivo de aumentar la conciencia sobre las reacciones no deseadas que pueden desencadenar. También se propusieron resumir los hallazgos recientes que contribuyen a un mayor entendimiento de la fisiopatología de dichas reacciones.

Reacciones adversas a los AINE

Existen cuatro grandes grupos de reacciones adversas de tipo alérgicas (mediadas por IgE) y no alérgicas (no mediadas por IgE) causadas por los AINE: manifestaciones respiratorias, manifestaciones cutáneas de urticaria y angioedema, anafilaxia sistémica, y reacciones mixtas. Las manifestaciones respiratorias se conocen como enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (EREA) y constituyen la antes llamada tríada de Samter (sensibilidad a la aspirina, asma, rinosinusitis y poliposis nasal). Es una entidad no alérgica (seudoalérgica) asociada a la inhibición de la COX-1 más frecuente en pacientes no atópicos. Los pacientes presentan un empeoramiento de los síntomas cuando se exponen a aspirina u otros inhibidores de la COX-1, por lo que se lo puede denominar un trastorno «respiratorio de reacción cruzada». Ciertas características sugieren que su mecanismo patogénico principal es la inhibición de la COX-1: una producción excesiva de leucotrienos, tanto basal como luego de la exposición a aspirina; hiperrreactividad de la vía aérea a los leucotrienos (LT) E4 inhalados; aumento de las células de la submucosa nasal que expresan los receptores del cisteinil-leucotrieno CysLT1; aumento de leucocitos infiltrantes que expresan LTC4 sintetasa en la mucosa; y tolerancia clínica a los inhibidores selectivos de la COX-2. En el caso de la urticaria crónica idiopática y el angioedema, hasta un tercio de los paciente experimentan exacerbaciones luego de la ingesta de AINE, probablemente con reacción cruzada a los distintos tipos de antiinflamatorios.

La anafilaxia sistémica con síntomas respiratorios agudos como falta de aire, rinorrea, sibilancias, edema laríngeo, con o sin edema facial o urticaria, se ha descrito más frecuentemente tras la administración de un tipo específico de AINE, especialmente del grupo de las pirazolonas, mediada probablemente por anticuerpos IgE específicos.

Reacciones al acetaminofeno en pacientes con sensibilidad a AINE y sin ella

Debido a que esta droga posee baja potencia de inhibición de la COX, la comunidad médica suele considerarla segura para el control de la fiebre y analgesia en pacientes con intolerancia a otros AINE. Sin embargo, en éstos se ha informado una prevalencia de reacciones adversas del 5.3% al 40%. Se observó sintomatología respiratoria asociada con una dosis de acetaminofeno mayor de 1 000 mg hasta en el 34% de los sujetos con EREA. Otros estudios revelaron la aparición de anafilaxia, urticaria y angioedema tanto en pacientes con urticaria crónica como en los sujetos sanos. Las reacciones anafilactoides graves a la aspirina son un factor de riesgo importante para la presentación de intolerancia a las drogas alternativas como el acetaminofeno. El riesgo también aumenta en los pacientes con antecedentes de atopia, urticaria crónica o angioedema inducido por AINE. Por el contrario, a pesar de la alta tasa de exposición, la sensibilidad al acetaminofeno es muy rara en la población pediátrica.

Reacciones a las pirazolonas en pacientes con sensibilidad a AINE y sin ella

La dipirona es un droga prohibida en muchos países debido al riesgo de producción de agranulocitosis. Sin embargo, en otros es el analgésico/antipirético más utilizado. En estos países pueden llegar a producir el 47% de las reacciones adversas a los AINE. La prevalencia de reacciones seudoalérgicas a las pirazolonas en pacientes con sensibilidad a los AINE varía del 10.5% al 59.2% dependiendo de la población estudiada. En un estudio sobre reacciones anafilactoides a los AINE, los derivados del pirazol representaban el 71.3% de los casos. Otros estudios publicados informaron que 356 de 829 pacientes (42.9%) con urticaria y angioedema inducidas por AINE presentaban antecedentes de sensibilidad a la pirazolona, mientras que en otro trabajo este grupo representó el 59.2%. Muchos investigadores proponen la existencias de urticaria/anafilaxia mediada por mecanismos inmunológicos. Los síntomas de edema laríngeo, angioedema, urticaria generalizada, broncospasmo, colapso vasomotor y muerte se asemejan a otros cuadros clínicos mediados por IgE. Basándose en este concepto se ha investigado la utilización de pruebas diagnósticas para la detección de anticuerpos IgE específicos contra las pirazolonas. Los autores de estos trabajos concluyeron que el antecedente clínico es más importante que las pruebas cutáneas en el diagnóstico de la hipersensibilidad a la pirazolona. Más recientemente se demostró que la combinación de pruebas cutáneas y ELISA es útil en la identificación de los sujetos sensibles a la propifenazona que desarrollan anafilaxia con una positividad del 83% de los pacientes evaluados. También se ha propuesto que la utilización simultánea de pruebas cutáneas, pruebas de activación de basófilos y de producción de leucotrienos permite la identificación del 76.9% de los pacientes alérgicos a la dipirona. Quienes presentan estas patologías generalmente toleran otros AINE y tienen antecedentes familiares de patología alérgica. Se han descrito también reacciones cutáneas y respiratorias inducidas por las pirazolonas.

Mecanismos responsables de las reacciones alérgicas y no alérgicas a los inhibidores débiles de la COX

Los mecanismos responsables de las reacciones adversas a los AINE dependen de dos patrones. El primero, media las reacciones inducidas por distintos AINE, o también llamadas reacciones cruzadas. Se observan en los pacientes con urticaria crónica idiopática y en EREA, y se cree que están mediadas por inhibición de la COX-1, lo que conduce a un desvío del metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de la 5-lipooxigenasa con aumento de la producción de leucotrienos. El segundo, responsable de las reacciones a un único AINE, aparentemente depende una sensibilización inmunológica hacia la droga con la producción de anticuerpos IgE específicos. En el primer caso, los inhibidores específicos de la COX-2 son generalmente bien tolerados por los pacientes con enfermedad respiratoria. En el caso de las alteraciones dermatológicas se han informado reacciones a los inhibidores de la COX-2 en algunos individuos con hipersensibilidad a los AINE clásicos y, con menor frecuencia, en aquellos sin antecedentes de hipersensibilidad a estas drogas. Como el acetaminofeno no inhibe las enzimas COX-1 y COX-2, o lo hace muy débilmente, es muy difícil para los investigadores explicar por qué estas drogas pueden inducir reacciones de hipersensibilidad en pacientes con sensibilidad a otros AINE.

Recientemente se ha descrito una isoforma de la COX, la COX-3, expresada en el ser humano en la aorta y la corteza cerebral, que es sensible al acetaminofeno, las pirazolonas y otros AINE como la aspirina, el diclofenac, el ibuprofeno y la indometacina. Se ha propuesto que la inhibición de esta enzima representaría el mecanismo principal por el cual estas drogas alivian el dolor y la fiebre.

Existe también una isoforma de la enzima COX-2, la COX-2b, que no es sensible a la aspirina y que presenta una sensibilidad reducida al diclofenac y la indometacina, pero posee una sensibilidad mayor a la inhibición por el acetaminofeno. La inhibición de estas isoformas de la COX llevó a los autores a proponer que este mecanismo puede estar involucrado en las reacciones seudoalérgicas a estas drogas.

En resumen, los autores afirman que a pesar de que los mecanismos involucrados en la patogénesis de las reacciones seudoalérgicas a los analgésicos débiles no son claros, la descripción de nuevas isoformas de la COX inhibidas selectivamente por los «inhibidores débiles de la COX» abre un nuevo camino en la investigación, que puede contribuir a una mejor comprensión de estos fenómenos.

Especialidad: Alergia - Bibliografía