Revisan la Etiopatogenia de la Trombosis Venosa Profunda

• AUTOR : Malone P, Agutter P
• TITULO ORIGINAL : The Aetiology of Deep Venous Thrombosis
• CITA : QJM 99(9):581-593, Sep 2006
• MICRO : Análisis de los conceptos actuales sobre trombosis venosa profunda y explicación de la hipótesis isquémico-hipóxica, que es la que mejor describe -según los autores- el fenómeno de la trombosis venosa.

Introducción

La trombosis venosa profunda (TVP) es un trastorno grave que en algunos casos se asocia con importante morbilidad. Su incidencia se calcula en 0.5 casos por 1 000 personas/año pero se reconoce que esta cifra se incrementa con la edad. Es un problema común en los pacientes que guardan reposo prolongado, en el período posoperatorio y en aquellos pacientes con enfermedades asociadas con un estado protrombótico: hipertensión arterial, enfermedades cardíacas, várices de miembros inferiores, obesidad, neoplasias, enfermedades autoinmunes y trombofilias heredadas o adquiridas.

Recientemente se describió mayor incidencia de TVP en pasajeros de aviones que efectuaban vuelos prolongados y se denominó como «trombosis del viajero». Estudios de grandes dimensiones corroboraron esta incidencia, aunque algunas revisiones de estos casos encontraron, en todos los afectados, algún tipo de comorbilidad protrombótica. La complicación más temida de la TVP es el tromboembolismo de pulmón que provoca al menos 100 000 muertes por año en los EE.UU.

Los pacientes afectados por TVP presentan edema local en el sitio comprometido por la trombosis como consecuencia del aumento de la presión venosa distal al trombo y del incremento de la tasa de filtrado capilar. En circunstancias favorables este edema revierte a medida que se produce la trombólisis fisiológica y la recanalización del trombo. En algunos casos, sobre todo en pacientes no tratados, la persistencia del edema trae secuelas permanentes debidas a la obstrucción venosa residual y a la incompetencia valvular.

La tríada de Virchow y el modelo de consenso sobre TVP

El conocimiento actual sobre la etiología de la TVP reposa en la llamada tríada de Virchow, que contempla 3 condiciones necesarias para la aparición de trombosis: estasis circulatoria, lesión vascular e hipercoagulabilidad. El término tríada de Virchow es tardío -comenzó a usarse a partir de 1980- y de origen impreciso. En sus estudios, este patólogo alemán no estaba tan preocupado en analizar las causas de la trombosis venosa sino más bien de sus consecuencias letales como el tromboembolismo. Acuñó los términos trombo y émbolo para integrar de manera crítica el trabajo de investigadores anteriores como Boerhaave, Hunter y Cruveilhier. En última instancia buscó desterrar el paradigma de flebitis impuesto por este último. Nunca escribió sobre hipercoagulabilidad ni insinuó conceptos similares y explícitamente desestimó la idea de estasis como causante de trombosis o embolismo, por más que asociara la interrupción de la circulación con coagulación intravascular. Para los autores, si se siguen los trabajos de Virchow, no hay motivo para asociar su nombre con el modelo vigente.

Origen del modelo consensuado

El modelo actual de hemostasia es el resultado de más de un siglo de investigaciones que comenzaron con Schmidt y su hipótesis clásica sobre la trombogénesis de la trombina. A partir de allí los estudios siguientes se enfocaron al análisis de la coagulación in vitro y de su posible inhibición, que se interpretó como el modelo más apropiado para el estudio experimental de la hemostasia. Pero fue a partir de las investigaciones de Owren y MacFarlane que se impuso el modelo molecular en forma de cascada como manera de explicar la coagulación sanguínea y la trombosis.

Hipercoagulabilidad

El término hipercoagulabilidad se suele emplear de manera específica para denotar una condición asociada con una enfermedad determinada o de manera inespecífica para definir cualquier alteración sanguínea que condiciona la presencia de trombosis. Para los autores, la hipercoagulabilidad asociada con trastornos específicos debe denominarse trombofilia. Hasta el momento han sido descritos varios tipos de trombofilia (hereditaria o adquirida). Hace más de un siglo, Trousseau, Brown y Nygaard describieron el primer caso de trombofilia hereditaria que llamaron trombofilia esencial y que se caracteriza por provocar claudicación intermitente, trombosis arterial y venosa, sobre todo de los vasos abdominales y pelvianos. Más tarde se denominó a este trastorno síndrome de Nygaard-Brown. En la actualidad se conocen varios tipos de trombofilia hereditaria, como las deficiencias de las proteínas C, S y antitrombina III, y la presencia del factor V de Leiden. El síndrome antifosfolipídico es la trombofilia adquirida más frecuente.

Los expertos destacan que si bien la prevalencia de TVP es mayor en los pacientes con trombofilia que en la población general, no hay una relación lineal y constante entre ambos trastornos (como sucede con la presencia de déficit de factores de coagulación y el riesgo de sangrado). Aproximadamente el 30% de los pacientes con TVP o embolia pulmonar tienen trombofilia, pero en el 70% restante no se encuentran estos trastornos de la coagulación. A su vez, muchos pacientes con trombofilia no presentan TVP. Para los autores, la trombofilia o hipercoagulabilidad es factor de riesgo pero no causa de trombosis. La TVP tiene lugar en la mayoría de los casos en pacientes con coagulación normal.

¿Estasis o circulación interrumpida?

El término estasis puede indicar alteración de la circulación (ya sea ausencia o enlentecimiento del flujo sanguíneo) y sugerir trombosis. Este concepto contradice la teoría clásica de Harvey, que describió que la sangre se mueve en un flujo incesante, y los experimentos de Hewson, que demostraron que la sangre no se solidifica al detener su flujo. Los autores consideran que es confuso decir que estasis indica alteración en la circulación ya que este último término sugiere trombosis vascular, mientras que la palabra estasis no. Para ellos, la velocidad del flujo no es el factor más importante en la aparición de trombosis sino la ausencia de pulsatilidad en el flujo. En otras palabras, interpretan que los cambios en la circulación que condicionan trombosis se deben más a la presencia de flujo no pulsátil que al enlentecimiento de éste o a la estasis. Estudios clínicos notificaron aumento de la incidencia de TVP en pacientes con inmovilización prolongada de miembros inferiores, situación que se asocia con disminución del retorno venoso y de la pulsatilidad.

Lesión endotelial

El endotelio controla el tono venoso mediante la secreción de prostanoides, factores liberadores endoteliales y ATP, y a través de la regulación de los flujos de sodio y calcio. Esta secreción endotelial está afectada por los cambios en la velocidad del flujo, por la acción de fuerzas de rozamiento y sobre todo por la hipoxemia, que atrae leucocitos y plaquetas y desencadena la trombogénesis.

El modelo aceptado en la actualidad sugiere que las alteraciones en la circulación venosa (hipoperfusión, hipercoagulabilidad) provocan hipoxia endotelial, ésta estimula el reclutamiento de leucocitos, plaquetas y la producción y activación local de factores de coagulación, lo que en su conjunto genera la trombosis.

Bolsillos valvulares venosos: morfología, reología y su papel en la trombogénesis

Varios estudios demostraron que los trombos surgen en venas ricas en válvulas (por ejemplo, las de los miembros inferiores) y comprometen los recesos valvulares conocidos como «bolsillos» valvulares venosos. Más específicamente, los trombos tienen su origen en nidos microscópicos que se encuentran en la profundidad de estos bolsillos y adyacentes a las cúspides valvulares. Los procesos inflamatorios pueden dañar las válvulas venosas (por ejemplo, endocarditis) y éstas pueden tornarse necróticas y potencialmente trombogénicas. Además, con el envejecimiento cambia la estructura del tejido conectivo valvular (hay mayor proporción de colágeno y menor de elastina) y se incrementan los depósitos de grasa. Estos cambios tornan las cúspides menos flexibles, lo que se traduce en disfunción valvular y como consecuencia de esto se altera la pulsatilidad del flujo.

Requisitos para formular un modelo etiológico de TVP

Los autores señalan que el modelo que explique la etiología de la TVP debe explicar por qué los trombos se originan en los bolsillos valvulares venosos; relacionar la iniciación de los nidos protrombogénicos con los cambios fisiopatológicos de las cúspides valvulares; analizar las características morfológicas de los trombos venosos; explicar la marcada tendencia para embolizar que tienen los trombos venosos, aun cuando se sale de la inmovilización y se reanuda el bombeo muscular. Consideran que la hipótesis que mejor responde estos planteos es la isquémico-hipóxica formulada en los años 60 y publicada una década más tarde.

La hipótesis isquémico-hipóxica

Según esta hipótesis, cuando por una o varias causas (inmovilidad prolongada, anestesia general, parálisis, hipovolemia) desaparece el bombeo muscular en los miembros inferiores, la circulación venosa se hace no pulsátil, lo que interfiere en el intercambio de sangre entre la luz de la vena y los bolsillos valvulares. El oxígeno disponible es consumido por las células endoteliales que revisten el «bolsillo» y por las células de la sangre atrapada. Este oxígeno no es reemplazado porque no hay recambio de sangre y entonces se crea un ambiente donde predomina -en forma local- la hipoxia y se lesiona el endotelio. Las células endoteliales más afectadas son las que recubren la zona parietal de las hojas valvulares ya que no reciben irrigación -y por ende oxígeno- de los vasa venorum. Cuando el bombeo muscular se reinicia se reestablece el flujo pulsátil y la sangre desoxigenada es evacuada (desplazada en sentido cefálico) y reemplazada por sangre fresca que proviene de regiones venosas distales. Esta sangre contiene leucocitos y plaquetas que se acumulan en las zonas del endotelio parietal lesionado y cumplen el papel fisiológico de reparar y reemplazar las células comprometidas. Sin embargo, si sobreviene un nuevo cese en el flujo pulsátil, reaparece la hipoxemia y los leucocitos y plaquetas anteriormente reclutados son eliminados.

Al restaurarse nuevamente el flujo se repite el proceso anterior: se reemplaza la sangre desoxigenada del «bolsillo» valvular por sangre fresca con nuevos leucocitos y plaquetas que reaccionan con sus predecesores muertos. Pero no toda la sangre desoxigenada puede ser reemplazada, parte de ella (con restos celulares) se coagula y comienza a formar el trombo a nivel de la hoja parietal de la cúspide valvular. Este trombo se expande más allá del bolsillo valvular y comienza a crecer cuando alcanza la corriente sanguínea de la luz venosa. Las plaquetas y los leucocitos reconocen esta formación como tejido necrótico y lo recubren en toda su superficie, con lo que el proceso de fibrinogénesis se acentúa y la vena comprometida se ocluye total o parcialmente. Entonces, la velocidad del flujo sanguíneo se reduce, se consume el oxígeno luminal por las células atrapadas y la hipoxemia resultante genera mayor muerte celular y agrandamiento del trombo. En la circulación se acumulan nuevas células, mueren y recubren el trombo, y así sucesivamente en un proceso cíclico que lo propaga en extensión. Como se ve, esta acumulación está constituida por varias capas celulares, que en un corte histológico se denominan líneas de Zahn.

La corriente sanguínea pugna por atravesar la formación y, sobre todo en la unión del trombo con las células parietales, desgarra y quiebra esta fijación. En consecuencia, porciones del trombo se desprenden y generan las metástasis o émbolos.

Validación, consecuencias clínicas y perspectivas

Esta hipótesis ha sido validada en experimentos realizados en animales por Hamer y Malone, quienes demostraron que tras provocar hipoxemia venosa y luego reperfusión con sangre fresca (oxigenada) se inducía la formación de trombos.

Algunas recomendaciones clínicas se desprenden de este modelo. Por un lado, desaconsejar las acciones que conducen a gran inmovilidad en los viajes de avión de muchas horas (por ejemplo, consumo de alcohol) y proponer el uso de métodos de compresión venosa intermitente durante períodos de reposo prolongado. Por otro, sugerir como práctica habitual durante las cirugías que los pacientes cambien en forma alternada entre la posición de Trendelenburg y la anti-Trendelenburg con el fin de asegurar que los «bolsillos» venosos valvulares permanezcan libres de sangre retenida.

Si bien los autores reconocen la aceptación paulatina de esta hipótesis por parte de otros investigadores, advierten que en los últimos años la investigación se ha concentrado exclusivamente en dilucidar la respuesta del endotelio venoso -como un todo- a la hipoxia, en lugar de profundizar el estudio sobre lo que sucede en el endotelio de la cúspide valvular, sitio clave en la trombogénesis.

Especialidad: Bibliografía