Bivalirudina en Intervención Coronaria Percutánea

• AUTOR : Caron MF y McKendall GR 
• TITULO ORIGINAL : Bivalirudin in Percutaneous Coronary Intervention
• CITA : American Journal of Health-System Pharmacists 60(18):1841-1849, Sep 2003
• MICRO : La bivalirudina en combinación con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa a demanda es similar en eficacia al tratamiento convencional y superior a la terapia con heparina no fraccionada sola en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea.

En centros médicos especializados, la intervención coronaria percutánea (ICP), como la angioplastia con colocación de stent o sin ella, representa un procedimiento seguro y eficaz en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA). Un metaanálisis comparó la ICP con la trombólisis en enfermos con infarto de miocardio y elevación del segmento ST (IAMEST) y mostró que la ICP evita más episodios a corto y largo plazo.

Los estudios más actuales definieron con mayor precisión el papel de la trombina en la cascada de la coagulación; su inhibición es una estrategia importante en enfermos con SCA, independientemente de que sean sometidos a ICP. Las opciones antitrombóticas convencionales incluyen a los inhibidores indirectos de la trombina, entre ellos heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular y, más recientemente, los inhibidores directos de la trombina.

La bivalirudina ha sido aprobada por la Food and Drug Administration para pacientes con angina inestable sometidos a ICP. Diversas investigaciones mostraron que la droga induce reducciones más importantes en la incidencia de eventos isquémicos respecto de la heparina no fraccionada. Sin embargo, añaden los autores, la mayor parte de los estudios se realizó antes del Randomized Evaluation in ICP Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE-2) que reveló que la bivalirudina no es inferior a la combinación de inhibidores de glucoproteína (GP) IIb/IIIa y heparina no fraccionada y que es superior a esta última opción en la prevención de complicaciones asociadas con la ICP. En este trabajo se revisan las características químicas y farmacológicas de la bivalirudina, con especial atención a su utilidad en el contexto de la ICP.

Química y farmacología

Las drogas antitrombóticas bloquean la acción de la trombina al unirse a cualquiera de sus tres sitios enzimáticos: el sitio primario, activo o de unión, responsable de las acciones principales de la trombina; el exositio 1 de reconocimiento del sustrato; y el exositio 2, la región de unión de trombina a los inhibidores indirectos (heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular). Cuando la trombina está unida a la fibrina, las diversas formas de heparinas no pueden inhibirla. Es por ello que los inhibidores indirectos de trombina pueden bloquear a la trombina circulante pero no a la que está unida a fibrina. La bivalirudina, en cambio, al igual que otros inhibidores directos suprime la trombina en circulación y la que está unida a fibrina. Se trata de un polipéptido de 20 aminoácidos que se une reversiblemente a la trombina. Su perfil farmacológico único sugiere que tiene un amplio espectro terapéutico, posiblemente con menos riesgo de sangrado y trombosis que los fármacos antitrombóticos tradicionales.

Farmacocinética

La bivalirudina actúa rápidamente y tiene una vida media relativamente corta con un perfil farmacocinético lineal, fenómenos que se asocian con menor variabilidad de un enfermo a otro. La concentración plasmática pico se observa 15 minutos después de una infusión en bolo de 0.05 a 0.6 mg/kg. La droga se distribuye especialmente en el espacio intravascular y no se une a otras proteínas plasmáticas.

Se elimina mediante excreción renal y fragmentación proteolítica; la depuración plasmática se reduce en alrededor de un 20% en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, pero los estudios en enfermos con ICP que abarcaron sujetos con esta alteración no utilizaron dosis más bajas de bivalirudina por lo cual se plantea el verdadero significado clínico de este dato. No obstante se requieren más estudios para confirmar la seguridad de esta droga en pacientes con insuficiencia renal y por el momento está recomendado el ajuste de la dosis en aquellos en plan de hemodiálisis y en sujetos con insuficiencia renal moderada y grave, especialmente en quienes se planifican infusiones durante largo tiempo.

Farmacodinámica

El tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de coagulación activado (TCA), el tiempo de protrombina, el índice internacional normatizado (RIN) y el tiempo de trombina se afectan por los inhibidores directos de trombina. Cualquiera de estos parámetros puede utilizarse para determinar la respuesta farmacodinámica. En virtud de su uso en ICP, el TCA es una de las mediciones más empleadas y se comprobó un TCA de 300 segundos o mayor en más del 80% de los pacientes que reciben un bolo de 0.55 mg/kg seguido de una infusión de 2.20 mg/kg/h y en el 100% de los enfermos tratados con 1 mg/kg en bolo seguido de 2.5 mg/kg/h. Sin embargo, los estudios clínicos no confirmaron la correlación entre el TCA y la seguridad y eficacia de la bivalirudina y, por ende, la dosis no debe ajustarse sólo en virtud de este parámetro.

Estudios clínicos

El Hirulog Angioplasty Study (HAS) y el Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT) son dos estudios multicéntricos, controlados y aleatorizados de bivalirudina en el contexto de la ICP. Ambos utilizaron la misma cohorte pero en el BAT se analizaron nuevamente los datos del HAS mediante la redefinición de los puntos clínicos de evaluación al eliminar parámetros angiográficos e incluir elevaciones de la creatinquinasa (CK-MB). Además se realizó un análisis por intención de tratar y no por protocolo, tal como se había efectuado en el estudio HAS.

En este último se comparó la eficacia de bivalirudina y de heparina no fraccionada en 4.098 pacientes sometidos a ICP. El punto primario de análisis fue la mortalidad intrahospitalaria, la aparición de infarto de miocardio (IAM), la oclusión abrupta del vaso dilatado y el deterioro clínico brusco que motivara reintervención, colocación de un balón intraaórtico o nueva angioplastia. El análisis no encontró diferencias entre ambos procedimientos (11.4% con bivalirudina versus 11.2% con heparina, p = 0.44) pero la bivalirudina se acompañó de menor incidencia de hemorragia mayor.

El estudio BAT incluyó los datos de 4 312 enfermos; la variable primaria de análisis incluyó muerte, necesidad de revascularización e indicios clínicos o enzimáticos de IAM a los 7, 90 o 180 días. El trabajo mostró que la bivalirudina, administrada junto con aspirina, reduce considerablemente las complicaciones isquémicas respecto de la heparina en dosis altas a la semana y a los 90 días. Asimismo, la bivalirudina también reduce ostensiblemente la frecuencia de sangrado mayor a los 7 días. Sin embargo, añaden los autores, ambas investigaciones se completaron a principios de la década del noventa cuando aún no se empleaban los modernos dispositivos y la terapia farmacológica que se utilizan en la actualidad.

El Comparison of Abciximab Complications with Hirulog for Ischemic Events Trial (CACHET) fue el primer trabajo que utilizó bivalirudina en pacientes tratados concomitantemente con aspirina, clopidogrel, inhibidores de GP IIb/IIIa, stents y heparina no fraccionada en dosis bajas. Fue un estudio realizado en un único centro, abierto, controlado y aleatorizado efectuado en tres fases con 268 pacientes sometidos a ICP programada. En la primera etapa, 60 enfermos recibieron una dosis de bivalirudina de 1 mg/kg en bolo seguida de 2.5 mg/kg/h durante 4 horas en combinación con abciximab en dosis de 0.25 mg/kg seguida de infusión de 0.125 µg/kg/min durante 12 horas. Una vez que se estableció la seguridad de esta combinación farmacológica, en las dos fases siguientes en 208 enfermos se comparó el efecto de dosis bajas de bivalirudina en bolo (0.5 y 0.75 mg/kg) más 1.75 mg/kg/h durante el procedimiento con 70 unidades/kg de heparina no fraccionada más abciximab en pacientes con complicaciones o inestabilidad clínica, fenómeno que ocurrió sólo en el 24% de los casos. Se registró una reducción considerable en el punto combinado de evolución que abarcó fallecimiento, IAM, necesidad de revascularización y hemorragia mayor a los 7 días en enfermos de los tres grupos tratados con bivalirudina respecto de aquellos tratados con heparina más abciximab a demanda (3.4% versus 10.6%, p = 0.018).

El Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE-1) es un estudio abierto multicéntrico, controlado y aleatorizado en 1 056 enfermos sometidos a ICP programada o de urgencia y tratados con heparina no fraccionada (60 a 70 unidades/kg seguidas de infusión en dosis suficiente como para mantener un TCA de 200 a 300 segundos) o bivalirudina en dosis de 0.75 mg/kg en bolo seguida de infusión de 1.75 mg/kg/h durante el procedimiento. Pudo agregarse inhibidores de GP IIb/IIIa según el criterio del profesional, conducta que tuvo lugar en alrededor del 72% de los pacientes de ambos grupos. En comparación con la heparina, la bivalirudina redujo en alrededor de 19% la frecuencia de muerte, IAM y revascularización de urgencia a las 48 horas y disminuyó en aproximadamente 22% la incidencia de sangrado mayor. No obstante, agregan los expertos, en virtud del tamaño reducido de las muestras y del diseño abierto de las investigaciones, los resultados del CACHET y del REPLACE-1 no pueden generalizarse.

El REPLACE-2 es un trabajo amplio, multicéntrico, a doble ciego y controlado en más de 6 000 enfermos sometidos a ICP urgente o programada, tratados con bivalirudina en dosis de 0.75 mg/kg por vía intravenosa antes del procedimiento y 1.75 mg/kg/h durante el mismo, con inhibidores de GP IIb/IIIa según necesidad o heparina no fraccionada en dosis bajas más inhibidores de IIb/IIIa. El estudio se diseñó con el objetivo de establecer si el tratamiento con bivalirudina más el uso eventual de inhibidores de GP no era inferior en términos de evolución isquémica y sangrado, respecto de la terapia convencional -heparina no fraccionada más inhibidores-. Aunque la complejidad de los trabajos con diseños de este tipo merecen consideraciones particulares, la bivalirudina mostró una reducción relativa del 8% en el punto primario de evolución (muerte, IAM, revascularización urgente y sangrado intrahospitalario en el transcurso de los 30 días de la aleatorización, 9.2% versus 10%) respecto de heparina no fraccionada más inhibidores de GP IIb/IIIa. Por lo tanto, el REPLACE-2 demostró que la bivalirudina no es inferior a heparina más inhibidores de GP y que es superior a heparina como terapia aislada a los 30 días de la intervención. Además, la droga se acompañó de un descenso del 41% en la frecuencia de eventos de sangrado mayor.

Los pacientes asignados a bivalirudina presentaron una mayor incidencia (no significativa) de IAM cuando se analizaron separadamente los elementos del punto combinado de análisis. Lo mismo ocurrió cuando se tuvo en cuenta la elevación de la CK-MB. Estos hallazgos son sorprendentes porque los pacientes asignados a bivalirudina presentaron menor tasa de mortalidad y de revascularización de urgencia. No hubo diferencias en la frecuencia de infarto con onda Q entre los grupos.

En el Thrombolisis in Myocardial Infarction (TIMI)-8 se evaluó el efecto de la bivalirudina en pacientes con IAM sin elevación del segmento ST. En dicha investigación se comparó una dosis de bivalirudina de 0.1 mg/kg en bolo seguida de 0.25 mg/kg/h respecto de heparina no fraccionada (70 unidades/kg en bolo seguidas de 15 unidades/kg/h). Aunque el estudio se interrumpió prematuramente, el punto primario de análisis (mortalidad por cualquier causa e IAM no fatal recurrente) en el momento del alta o a los 14 días fue del 2.9% en el grupo asignado a bivalirudina y del 9.2% en los tratados con heparina no fraccionada (p = 0.16). No se registraron diferencias en la frecuencia de hemorragia mayor, pero debido a que se interrumpió antes de lo planificado no puede concluirse que la bivalirudina es una alternativa válida a los agentes antitrombóticos (heparinas no fraccionadas y heparinas de bajo peso molecular) en sujetos con IAM sin elevación del ST, afirman los expertos.

El Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 es un estudio abierto, aleatorizado que evalúa la mortalidad a 30 días en 17 073 pacientes con IAMEST. Los enfermos recibieron estreptoquinasa en dosis de 1.5 millón de unidades en 30 a 60 minutos inmediatamente después o simultáneamente con bivalirudina o heparina no fraccionada. La mortalidad a los 30 días fue semejante en los 2 grupos (alrededor del 11%) pero en el transcurso de las 96 horas, el número de nuevos infartos fue considerablemente menor en los enfermos asignados a bivalirudina (1.6%) en comparación con los tratados con heparina no fraccionada (2.3%, p = 0.001). La frecuencia de sangrado moderado o leve fue sustancialmente mayor en pacientes que recibieron bivalirudina respecto de los tratados con heparina.

Efectos adversos

El sangrado mayor es la complicación más importante en enfermos que reciben bivalirudina; ocurre en alrededor del 3% de los sujetos evaluados en trabajos clínicos. La magnitud y la gravedad de la complicación dependen de la intensidad de la anticoagulación y de los factores de riesgo específicos del enfermo (tratamiento con otras drogas, compromiso renal, duración de la terapia y patologías subyacentes). Asimismo, debido a que no existe un antídoto disponible para revertir el efecto anticoagulante de bivalirudina, el fármaco debe utilizarse con cautela en estos enfermos. Las recomendaciones recientes de la American Heart Association establecen el uso de heparina no fraccionada y de inhibidores de GP IIb/IIIa. Sin embargo, en función de los resultados del REPLACE-2, la bivalirudina con el agregado de inhibidores de GP IIb/IIIa según necesidad en pacientes que serán sometidos a ICP programada o de urgencia podría ser una alternativa útil y válida a la heparina no fraccionada más inhibidores y superior a la monoterapia con heparina.

Especialidad: Bibliografía