Evolución del Papel de la Bivalirudina en las Intervenciones Coronarias Percutáneas; Impacto del Estudio REPLACE-2

• AUTOR : Salam A 
• TITULO ORIGINAL : Evolving Role of Bivalirudin in Percutaneous Coronary Interventions; Impact of the REPLACE-2 Study
• CITA : Expert Opinion on Investigational Drugs 12(6):1027-1033, Jun 2003
• MICRO : La bivalirudina, un inhibidor directo de la trombina, parece ser una alternativa segura y efectiva a la terapia actualmente recomendada durante las intervenciones coronarias percutáneas.

Introducción y Antecedentes

El estudio Second Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE 2) evaluó el papel de la bivalirudina, un inhibidor directo de la trombina, durante la intervención coronaria percutánea (ICP).

La ICP incluye la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), la colocación de stents coronarios, la angioplastia láser y varios procedimientos de arterectomía. La ACTP puede asociarse con 2 limitaciones -el cierre del vaso o la reestenosis- que se han visto reducidas con la colocación de stents intracoronarios y la terapia antitrombótica. La base de la terapia antitrombótica durante la ICP ha sido la heparina no fraccionada (HNF) intravenosa (IV).

En 4% a 8 % de los procedimientos de angioplastia se observan complicaciones trombóticas a pesar del empleo de HNF y aspirina. Además, la HNF presenta un efecto anticoagulante variable que requiere monitoreo continuo, sensibilidad al factor plaquetario 4, un reactante de fase aguda elevado en síndromes coronarios agudos (SCA), incapacidad relativa de inhibir la trombina unida al coágulo y el potencial de provocar trombocitopenia inducida por heparina (TIH), reacción inmunomediada que provoca agregación plaquetaria y trombosis hasta la amputación y muerte.

La trombina tiene un sitio activo y dos sitios de unión (exositios 1 y 2). La HNF interactúa con el exositio 2 y la antitrombina para inhibir a la trombina mientras que los inhibidores directos de trombina (IDT) inhiben el sitio activo y el exositio 1. Los IDT presentan ventajas sobre la heparina: bloquean tanto la trombina en fase fluida como la unida a tejidos por lo que reducen de forma más efectiva la actividad de la trombina que la HNF, y presentan una respuesta anticoagulante más predecible ya que no se unen a proteínas plasmáticas y no son inactivadas por heparinasas.

El prototipo de IDT es la hirudina, un inhibidor no competitivo de la trombina con una vida media de 40 minutos.

La bivalirudina es un polipéptido que comprende 2 dominios, uno (carboxiterminal) que se une al exositio 1 y otro (aminoterminal) que se une al sitio activo de la trombina. Una vez unida, sin embargo, la trombina libera la unión en el dominio aminoterminal con lo que recupera la función de su sitio activo. Por lo tanto, mientras que la bivalirudina es inicialmente un inhibidor no competitivo que se une al sitio activo y al exositio 1, luego se convierte en un inhibidor competitivo que sólo se une a este último, lo que permite a la trombina participar en reacciones hemostáticas. La bivalirudina tiene una vida media de 24 minutos.

Los estudios clínicos iniciales con bivalirudina han sido alentadores. En un estudio de fase II con 291 pacientes sometidos a ACTP, Topol y col. evaluaron grupos con dosis secuenciales de bivalirudina. Los pacientes en los grupos con dosis más elevadas presentaron menor incidencia de muerte, infarto de miocardio (IAM), revascularización de urgencia y cierre abrupto del vaso sin complicaciones hemorrágicas significativas. Este estudio demostró que la trombina es un factor importante en la complicación trombótica de la ACTP y que un anticoagulante alternativo a la heparina podría resultar de utilidad.

Bittl y col. realizaron un estudio aleatorizado a doble ciego donde compararon heparina y bivalirudina en pacientes con angina inestable o posinfarto. La hemorragia resultó menos frecuente en el grupo con bivalirudina. En un subgrupo de pacientes con angina posinfarto, el criterio de valoración compuesto (muerte intrahospitalaria, IAM, cierre de vaso y necesidad de intervención coronaria) ocurrió en un menor número de sujetos que recibieron bivalirudina. El reanálisis de dicho estudio realizado en el año 2001 sugirió que la bivalirudina no sólo es beneficiosa en la población de alto riesgo sino que también supera a la heparina en aquellos con menor riesgo. La bivalirudina redujo el criterio de valoración combinado en toda la cohorte a los 7 y 90 días y los eventos hemorrágicos relevantes resultaron significativamente menos frecuentes con bivalirudina que con heparina (3.5% vs. 9.3%).

Desde la realización de este estudio se produjeron nuevos adelantos incluido el uso de stents, heparina a bajas dosis con inhibidores plaquetarios de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa, y la terapia dual antiplaquetaria con aspirina y una tienopiridina. Entonces, se realizaron 2 estudios: Comparison of Abciximab Complications with Hirulog ischemia Events Trial (CACHET) y REPLACE-1.

El estudio CACHET A con pacientes sometidos a ICP mostró que la bivalirudina más abciximab determinó una anticoagulación predecible sin riesgo excesivo de hemorragia o eventos isquémicos. En el CACHET B/C, que incluyó pacientes con colocación de stent, la bivalirudina junto con abciximab se asoció con menor incidencia combinada de muerte, IAM, revascularización o hemorragia mayor que la heparina más abciximab.

El estudio REPLACE-1 comparó bivalirudina (0.75 mg/kg en bolo seguido de infusión de 1.75 mg/kg/h) con HNF (60-70 U/kg) en 1 056 sujetos sometidos a ICP. Se colocó stent coronario a 85% de los pacientes y 72% recibieron terapia concomitante con inhibidores de GP IIb/IIIa con abciximab, tirofibán o eptifibatide en combinación con aspirina y clopidogrel. Los resultados preliminares del estudio indicaron una reducción no estadísticamente significativa del criterio de valoración compuesto de muerte, IAM, revascularización y hemorragia mayor. Las tasas de hemorragia mayor fueron idénticas en los subgrupos de pacientes con bivalirudina o heparina en combinación con inhibidores de GP IIb/IIIa (29%). La combinación de bivalirudina o HNF con inhibidores de GP IIb/IIIa mostró tasas de hemorragia mayor similares o inferiores con HNF que con bivalirudina.

Aunque los estudios CACHET y REPLACE-1 no pudieron detectar diferencias estadísticamente significativas en los resultados entre los grupos, han sugerido que la bivalirudina presenta ventajas respecto de la supresión de eventos isquémicos y hemorragia y que podría permitir la utilización selectiva de los antagonistas del receptor de GP IIb/IIIa, con ventajas respecto del sangrado, facilidad de uso y menor costo.

El estudio aleatorizado a doble ciego REPLACE-2 incluyó 6 010 pacientes sometidos a ICP entre 2001 y 2002, asignados al azar a recibir bivalirudina IV con inhibidores de GP IIb/IIIa electivos en caso de complicaciones (n = 2 999) o heparina en bolo con inhibidores de GP IIb/IIIa (abciximab o eptifibatide, n = 3 011). Ambos grupos recibieron aspirina diaria y una tienopiridina por al menos 30 días luego de la ICP. El criterio de valoración primario compuesto fue muerte, IAM, revascularización de urgencia y hemorragia mayor a los 30 días y el secundario comprendió los 3 primeros.

Resultados

Se realizó ICP en 98.2% de los 3 008 pacientes en el grupo de heparina más GP IIb/IIIa y en 98.5% de los 2 994 pacientes del grupo con bivalirudina , en el que 7.2% de los pacientes recibieron GP IIb/IIIa. A los 30 días, el criterio de valoración primario había ocurrido en 9.2% de los pacientes con bivalirudina vs. 10% en el grupo heparina + GP IIb/IIIa (p = 0.32) y el secundario en 7.6% vs. 7.1%, respectivamente (p =0.40). Se observó una reducción relativa del 41% del componente de hemorragia mayor en los pacientes con bivalirudina. El sitio más frecuente de sangrado fue el acceso vascular (2.5% con heparina + GP IIb/IIIa vs. 0.8% con bivalirudina).

Significado de los resultados

Muchos estudios clínicos a gran escala han apoyado el uso de antagonistas del receptor de GP IIb/IIIa en ICP, por la reducción significativa de las complicaciones isquémicas, aunque su uso se ve limitado por el costo y la percepción de un incremento del riesgo de sangrado, por lo que son utilizados como «rescate» en caso de resultados subóptimos o complicaciones isquémicas durante el procedimiento.

El estudio REPLACE-2 demostró que el uso de bivalirudina en ICP de bajo a moderado riesgo, con un inhibidor de GP IIb/IIIa administrado en caso necesario, provee protección contra eventos isquémicos periprocedimiento no inferior a la conferida por la combinación estándar de heparina + GP IIb/IIIa, con menor incidencia de hemorragia mayor. La bivalirudina tiene menor costo en comparación con los inhibidores de GP IIb/IIIa y un menor tiempo de infusión (< 1 h vs. 12 a 18 h). Los resultados del REPLACE-2 han validado los resultados de los estudios anteriores que sugerían que la bivalirudina era un anticoagulante seguro y efectivo superior a la HNF en el contexto de la ICP y también sugieren que podría reeemplazar a la heparina en el tratamiento médico de los SCA con ventajas respecto de la hemorragia, facilidad de uso y menor costo global.

Los pacientes con insuficiencia renal (IR) podrían ser buenos candidatos para la terapia con bivalirudina, que presenta un pequeño volumen de distribución y una vida media de 25 minutos (que se prolonga a 34 minutos en la IR moderada y a 57 minutos en la IR grave). Otros candidatos potenciales a la terapia con bivalirudina son los pacientes con trombocitopenia. La bivalirudina se considera la mejor alternativa a la heparina en pacientes con TIH.

Conclusiones

Sobre la base de los resultados del estudio REPLACE-2, la bivalirudina, combinada con el uso selectivo de inhibidores de GP IIb/IIIa, parece ser una alternativa segura y efectiva a la terapia actualmente recomendada durante la ICP de HNF con inhibidores de GP IIb/IIIa; tiene ventajas respecto del sangrado, facilidad de uso y menor costo en ICP de riesgo bajo a moderado.

Especialidad: Bibliografía