Bivalirudina y Empleo Eventual de Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa en Comparación con Heparina e Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa en Forma Planificada durante las Intervenciones Coronarias Percutáneas: Estudio Aleatorizado REPLACE-2

• AUTOR : Lincoff A, Bittl J, Harrington R y colaboradores 
• TITULO ORIGINAL : Bivalirudin and Provisonal Glycoprotein llb/llla Blockade Compared with Heparin and Planned Glycoprotein llb/llla Blockade during Percutaneous Coronary Intervention: REPLACE-2 Randomized Trial
• CITA : JAMA 289(7):853-863, Feb 2003
• MICRO : Se evaluó la efectividad y seguridad de la bivalirudina como monoterapia o en asociación con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa durante la intervención coronaria percutánea. Bivalirudina no fue inferior a la heparina más estos inhibidores en la reducción de eventos isquémicos y se asoció con menos episodios de sangrado.

Introducción

Aunque la heparina no fraccionada ha sido el coadyuvante estándar para el tratamiento antitrombina durante la intervención coronaria percutánea (ICP), tiene limitaciones importantes como su farmacocinética impredecible, resultar inactivada por proteínas plasmáticas y ser potencialmente un activador plaquetario. Con el uso combinado de antagonistas de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa se redujeron las complicaciones relacionadas con el procedimiento, pero se incrementó el costo y el riesgo de sangrado.

La bivalirudina, un inhibidor directo de la trombina, se aprobó para uso clínico como una alternativa al tratamiento con heparina en pacientes con angina inestable durante la ICP, en base a los resultados de un estudio que informó una reducción de 22% en los eventos isquémicos y de 62% en las complicaciones hemorrágicas. La importancia actual de dichos resultados se desconoce debido a que los stents, las bajas dosis de heparina, los inhibidores de la GP IIb/IIIa y las tienopiridinas no estaban disponibles en la época en la cual fue realizado el ensayo.

El presente estudio se llevó a cabo para determinar si la bivalirudina y los inhibidores de la GP IIb/IIIa asociados en forma provisoria podrían brindar protección contra las complicaciones isquémicas y hemorrágicas de la ICP comparable a la lograda actualmente con bajas dosis de heparina más el uso de rutina de los antagonistas de la GP IIb/IIIa.

Material y métodos

El estudio Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE)-2 se realizó en 233 hospitales de 9 países. Incluyó a pacientes mayores de 21 años a los que se les iba a realizar una ICP. Los criterios de exclusión fueron: ICP llevada a cabo como terapia de reperfusión por infarto agudo de miocardio, hipertensión mal controlada (presión mayor de 180/110 mm Hg), estenosis del tronco arterial mayor del 50% no protegida por un puente permeable, embarazo, ICP en el mes previo o a realizarse el mes siguiente, hemorragia interna o diátesis hemorrágica, cirugía, traumatismo o hemorragia gastrointestinal o genitourinaria en las 6 semanas previas, hemorragia intracraneal, recuento plaquetario menor de 100 000/µl, insuficiencia renal con creatininemia mayor de 4 mg/dl o en plan de diálisis, imposibilidad de discontinuar los anticoagulantes orales o tratamiento con heparina no fraccionada dentro de las 6 horas, heparina de bajo peso molecular en las 8 horas, bivalirudina dentro de las 24 horas, abciximab dentro de los 7 días, o eptifibatide o tirofiban dentro de las 12 horas previas a la aleatorización.

Todos los pacientes recibieron aspirina. Se insistió en el pretratamiento con 300 mg de clopidogrel 2 a 12 horas antes de la ICP, seguido de 75 mg/día durante por lo menos 30 días.

Se trató de un estudio aleatorizado y a doble ciego para recibir bivalirudina (con empleo provisorio de inhibidores de GP IIb/IIIa) o heparina más bloqueo GP IIb/IIIa planificado. La bivalirudina se administró en un bolo de 0.75 mg/kg previo al comienzo de la intervención, seguido de una infusión de 1.75 mg/kg/h durante todo el procedimiento. El otro grupo recibió un bolo de heparina de 65 U/kg antes de la ICP, más infusión de abciximab o eptifibatide.

El bloqueo provisorio de GP IIb/IIIa con el agente elegido se podía administrar tanto para la realización del procedimiento, como para tratar complicaciones angiográficas. Las indicaciones sugeridas fueron oclusión aguda de una rama secundaria, disección obstructiva, trombo nuevo, flujo coronario lento, embolización distal, estenosis residual, ubicación no adecuada del stent, isquemia prolongada u otra inestabilidad clínica.

El cuádruple criterio de valoración primario estuvo compuesto por muerte, infarto de miocardio, isquemia severa que requería cirugía de urgencia o repetición de la ICP, o sangrado mayor dentro de los 30 días de la aleatorización.

El triple criterio de valoración secundario estuvo integrado por isquemia seguida de muerte, infarto y revascularización urgente dentro de los 30 días.

El objetivo del estudio fue determinar si la bivalirudina con bloqueo GP IIb/IIa provisorio no era inferior a la heparina más inhibidores de GP IIb/IIIa y evaluar si era superior a la heparina como monoterapia en lo que respecta al cuádruple criterio de valoración primario. Debido a la importante evidencia acerca de la superioridad del bloqueo de GP IIa/IIIb sobre la monoterapia con heparina, se consideró no ético aleatorizar a los pacientes a recibir este último tratamiento.

Resultados

Participaron en el estudio 6 010 individuos. Las características clínicas basales fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. Las razones más frecuentemente citadas para administrar bloqueo provisorio de GP IIb/IIIa fueron flujo coronario disminuido o lento, disección obstructiva, trombo sospechado o nuevo, estenosis residual persistente y stent no planeado. A los 5 minutos del bolo, el tiempo de coagulación activado (TCA) promedio fue más prolongado en el grupo asignado a bivalirudina.

El cuádruple criterio de valoración primario ocurrió en el 10% del grupo que recibió heparina más GP IIb/IIIa y en el 9.2% de los tratados con bivalirudina.

El análisis de los resultados satisfizo los criterios estadísticos para la no inferioridad de la bivalirudina respecto de la heparina más bloqueo de GP IIb/IIIa y para la superioridad sobre la heparina como monoterapia. El triple criterio de valoración secundario ocurrió en el 7.1% del grupo tratado con heparina más bloqueo de GP IIb/IIIa y en el 7.6% del grupo que recibía bivalirudina.

Con la bivalirudina la frecuencia de infarto agudo de miocardio fue más alta (diferencia no significativa) y se produjo una reducción relativa del 41% en el sangrado mayor como componente del criterio de valoración primario (2.49% vs. 4.1%, p < 0.001). El lugar más frecuente de sangrado fue el sitio de acceso vascular.

Comentario

Este ensayo evaluó la bivalirudina como reemplazo de la heparina durante la ICP. La bivalirudina, con un inhibidor de GP IIb/IIIa administrado en el 7% de los pacientes, brindó protección contra los eventos isquémicos con un poder no inferior al otorgado por las bajas dosis de heparina más bloqueo planificado de GP IIb/IIIa, y con menores episodios de hemorragia mayor. La bivalirudina fue superior a la heparina como monodroga. Estos resultados avalan su empleo con bloqueo selectivo de GP IIb/IIIa como una estrategia de anticoagulación segura y efectiva durante la ICP, con ventajas en cuanto al riesgo de sangrado, costo y facilidad de administración.

La heparina brinda una protección incompleta contra los eventos isquémicos relacionados con el procedimiento y presenta mayor riesgo de sangrado cuando se aumenta la dosis para mejorar la eficiencia. Si bien la efectividad de la adición de inhibidores de GP IIb/IIIa está demostrada, su uso no está exento del riesgo de hemorragia. Al administrar la dosis de heparina ajustada al peso, disminuyó pero no se suprimió este riesgo. La trombocitopenia se produce en el 1% al 3% de los casos, fundamentalmente con abciximab. Además, el costo de los inhibidores de GP IIb/IIIa es excesivo.

La bivalirudina inhibe directamente el reconocimiento del fibrinógeno y los sitios catalíticos de la trombina. A diferencia de la heparina, este agente puede neutralizar la trombina unida al coágulo, no requiere un cofactor, no es inactivado por los inhibidores circulantes y no se une a las proteínas. De este modo, en contraste con el efecto activador plaquetario de la heparina, puede inhibir la activación plaquetaria mediada por trombina.

La decisión de utilizar bivalirudina como monoterapia con el bloqueo provisorio y no planificado de GP IIb/IIIa se basó, en parte, en un estudio piloto que sugirió atenuación de las ventajas del menor sangrado al combinarla con dichos agentes, además de las consideraciones económicas. Lo anterior, sumado a los informes de la baja incidencia de infarto relacionada con la ICP, sugirió que el riesgo de complicaciones isquémicas de este fármaco podría ser comparable al de la heparina junto con los inhibidores de GP IIb/IIIa. De este modo, se utilizó un modelo de no inferioridad basado en la hipótesis de que en virtud de su bajo costo, duración breve de la administración y la posible reducción de las complicaciones hemorrágicas la bivalirudina podría ser un tratamiento alternativo a heparina más inhibidores de GP IIb/IIIa si su eficacia era comparable. La bivalirudina asociada en forma provisoria con GP IIb/IIIa mantiene al menos el 75% y el 51% del efecto de la heparina más GP IIb/IIIa con respecto a los criterios de valoración primario y secundario, respectivamente.

El grupo control del REPLACE-2 muestra el estado actual del mejor tratamiento clínico durante la ICP. Tanto el abciximab como el eptifibatide han probado, en estudios controlados con placebo, reducir los eventos isquémicos relacionados con el procedimiento. La dosis de heparina utilizada en el grupo control fue de 65 U/kg, el promedio de las empleadas en los estudios EPISTENT y ESPRIT.

El mayor valor de TCA en el REPLACE-2 con esquema similar de heparina y bloqueo GP IIb/IIIa, probablemente refleje diferencias a nivel instrumental y en cuanto a los reactivos utilizados en la medición, más que verdaderas diferencias en la magnitud de la anticoagulación. Además, la incidencia de hemorragia fue similar en los grupos de heparina más inhibidores de GP IIb/IIIa en los estudios EPISTENT, ESPRIT y REPLACE-2.

Si bien se cumplió el criterio de no inferioridad, hubo un exceso de 0.5% de eventos isquémicos, principalmente infarto no Q (estadísticamente no significativo). La reducción significativa de las complicaciones hemorrágicas puede equilibrar el incremento no significativo de los eventos isquémicos. Además, es probable que este tratamiento pueda resultar interesante económicamente.

Los autores señalan que los pacientes con infarto o síndromes isquémicos agudos que requieren tratamiento empírico con bloqueo de GP IIb/IIIa no fueron incluidos en este estudio, cuyos resultados no deberían ser interpretados como una sugerencia de que los inhibidores de GP IIb/IIIa tendrían que ser reemplazados en esos casos.

La selección de un tratamiento antitrombótico complementario durante la ICP debe considerar el beneficio esperado versus los riesgos en los pacientes individuales, sobre la base de los datos existentes en la bibliografía con respecto a los inhibidores de GP IIb/IIIa. En caso de no indicarlos en pacientes de alto riesgo habría que hacerlo con mucha cautela, debido a que su uso se ha correlacionado con beneficios a corto y largo plazo.

Gran número de pacientes con características de riesgo bajo a moderado de complicaciones tempranas o a largo plazo de la ICP son candidatos apropiados para recibir bivalirudina con uso provisorio de inhibidores de GP IIb/IIIa, especialmente si existe alta probabilidad de sangrado. Los hallazgos de este estudio brindan pocas justificaciones para continuar tratando algunos pacientes con heparina como monoterapia durante la ICP.

Especialidad: Bibliografía