Los Inhibidores De La Trombina Aseguran Avances En La Cardiologia Intervencionista

• AUTOR : Hamon M
• TITULO ORIGINAL : Mécanismes de la Thrombose: Physiopathologie de la Thrombose, Rôle de la Thrombine et de son Inhibition par les Traitments Actuels
• CITA : Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux 99(Supl. 3):5-9, Feb 2006
• MICRO : Entre los inhibidores de la trombina, actualmente la bivalirudina tiene aplicación en cardiología intervencionista; actúa sobre el coágulo ya constituido y la reversibilidad de su efecto reduce el riesgo de sangrado. Estas 2 ventajas hacen que la droga se prefiera a la heparina.

Introducción

Desde las primeras angioplastias y, sobre todo, después que se colocaran los primeros stents intracoronarios, se manifestó el riesgo de oclusiones trombóticas asociadas a las intervenciones coronarias percutáneas. Ello no sorprende si se considera el papel ya identificado de la trombosis en la fisiopatología de la aterosclerosis y de los síndromes coronarios agudos. Dado el perfeccionamiento de las técnicas operatorias y la utilización de terapias antitrombóticas, la angioplastia coronaria percutánea se emplea en la actualidad en la mayor parte de los estadios de la enfermedad coronaria, tanto los estables como aquellos que no lo son y por consiguiente, en este último caso, los más expuestos a complicaciones trombóticas.

Evolución de las estrategias antitrombóticas en cardiología intervencionista

En el curso de los últimos 10 años, las distintas estrategias antitrombóticas destinadas a prevenir los riesgos de oclusiones agudas secundarias a la colocación de stents en las coronarias muestran que, a pesar del progreso en los procedimientos, persiste la necesidad de mejor equilibrio entre eficacia y tolerancia. La asociación de heparina, dextrán y warfarina empleada en el inicio demostró rápidamente sus límites debido a que los especialistas en angioplastias comprendieron el papel de la agregación plaquetaria en el desencadenamiento de oclusiones, y que el riesgo de hemorragias provocado por la antivitamina K parecía desmesurado. En consecuencia, se propuso reemplazar la antivitamina K por una asociación de aspirina y ticlopidina como tratamiento antiagregante plaquetario y, luego, el reemplazo de esta última por clopidogrel en razón de su mejor tolerancia hematológica. La incorporación de los anti-GP IIb/IIIa ha permitido reforzar la eficacia antiagregante del tratamiento de base, pero el previsible aumento del riesgo hemorrágico ha llevado a los autores a recomendar su empleo sólo en los pacientes con mayor riesgo trombótico. Todo este progreso se llevó a cabo sin que se abandonara la utilización de un antagonista de la trombina que ha sido, desde hace tiempo, la heparina no fraccionada. La identificación de su papel y la importancia de la trombina en las etapas tempranas de la formación del trombo han justificado la investigación y el desarrollo de inhibidores de la trombina más manejables, en los que la eficacia sería más regular y previsible. Las heparinas de bajo peso molecular se suman a los inhibidores directos de la trombina, como la bivalirudina.

Progresos en los procedimientos de cardiología intervencionista

El número de procedimientos coronarios percutáneos progresó considerablemente en el curso de los últimos años al punto de superar el de los quirúrgicos, tanto en Francia como en otros países. En Francia, de 30 885 realizados en 1991 y 91 901 en 2000, se pasó a 110 104 llevados a cabo en 2003, lo cual hace prever a los autores una progresión tal que justificaría la investigación de nuevas estrategias antitrombóticas, porque si bien la mortalidad es cercana a 0 persiste un riesgo no despreciable de infarto (7% a 10%) y de otros trastornos cardiovasculares, difíciles de reducir sin aumentar el riesgo de hemorragias graves.

Trombosis, ateroma y cardiología intervencionista

La trombosis es parte importante en la evolución de una placa de ateroma, es la consecuencia de una erosión en esta placa que, al exponer el subendotelio a la sangre circulante, permite desencadenar los fenómenos trombóticos. El carácter más o menos oclusivo del trombo está estrechamente ligado a las diferentes manifestaciones sintomáticas de la enfermedad coronaria, porque ella participa en la progresión de la placa de ateroma.

La trombina desempeña un papel esencial en la fisiopatología de la trombosis; no es sólo responsable de la formación del coágulo de fibrina por clivaje de las moléculas de fibribnógeno sino que también activa muchos de los factores de la coagulación. Además, cumple un papel esencial sobre la actividad de las plaquetas sanguíneas.

En una primera fase, todo comienza con la exposición a la sangre circulante, a nivel de una ruptura o de una erosión de la placa, de un factor tisular presente en la matriz extracelular denudada. Su vinculación al factor VII presente en el suero permite que se forme un complejo que conduce a la activación de pequeñas cantidades de factor X. El factor Xa activa el factor V, con el cual se combina el complejo protrombinasa sobre la superficie celular, que se comporta como instrumento de clivaje de la prombina y, entonces, puede incentivar su producción. Simultáneamente, esta producción de trombina está unida por la vía intrínseca bajo la activación del factor X por el factor X activado, que se asocia al factor VIIIa. La activación del factor IX se produce bajo el doble efecto de la tromboplastina tisular y del factor XI activado por las primeras moléculas de trombina formadas, que provocan una verdadera reacción en cadena que se mantiene. A partir de aquí, se suceden los siguientes procesos:

Activación de las plaquetas

Se realiza con:

– cambios en las formas y modificaciones de las superficies que permiten la fijación de factores de la coagulación;

– el desencadenamiento de la liberación de ADP, serotonina y tromboxano A2;

– la activación de receptores GP IIb/IIIa que genera ligaduras entre las plaquetas por el intermediario de la fibrina y el factor de von Willebrand.

Activación de los factores IX, V y VIII y XIII

Luego de la etapa de inicio, la producción de trombina entra en una fase de amplificación, que la producción de sólo el 1% de la cantidad total de trombina producida alcanzará para iniciar.

Tratamientos antitrombínicos

La intervención de la trombina en un estadio muy temprano puede justificar un antagonista sólo para ella. La heparina es el inhibidor de referencia pero tiene limitaciones que conviene conocer. Entre los antagonistas directos de la trombina, la bivalirudina es un péptido pequeño, mucho menos voluminoso que el complejo heparina-antitrombina. Es un análogo sintético de la hirudina que, como ella, se fija a la trombina; lo hace sobre su sitio enzimático específico y, a la vez, sobre un sitio inespecífico, a diferencia del argatroban, otro inhibidor directo de la trombina que sólo se fija sobre el exositio 1 y bloquea el acceso al sitio enzimático específico sin fijarse. Mientras que el vínculo de la hirudina a la trombina es irreversible, el de la bivalirudina es reversible porque la trombina puede separar el extremo de la molécula fijada al sitio activo de la extremidad fijada al exositio 1. Este vínculo se debilita, de modo que ahora puede liberarse y dejar el lugar a otro sustrato o a una molécula de bivalirudina; esto se traduce por la restauración de la actividad hemostática al finalizar el tratamiento. Esta reversibilidad es importante, porque permite modular el riesgo de hemorragias.

La posología de la bivalirudina que se indica en la actualidad es de 0.75 mg/kg en bolo intravenoso seguido de una infusión de 1.75 mg/kg mientras dura el procedimiento. La vida media de la droga es de aproximadamente 25 minutos y no se prolonga en forma significativa, excepto en caso de compromiso severo de la función renal. Sólo el 20% de la forma activa se elimina por riñón, en general por clivaje proteolítico. No existe antídoto específico pero la reversibilidad de su fijación y su vida media corta permiten manejar las situaciones de riesgo hemorrágico. El efecto anticoagulante de la administración endovenosa desaparece en una o 2 horas después de interrumpida la infusión. El efecto pasa por una inhibición de la trombina, que puede controlarse por el tiempo de coagulación activado o el de cefalina activado pero, en la práctica, ese control no es necesario.

La bivalirudina tiene algunas ventajas que la distinguen de la heparina y hacen que su efecto sea más previsible y su empleo, más seguro. Una de las ventajas principales, al ser un inhibidor directo de la trombina, es la disminución de la eficacia en el interior del coágulo de fibrina, mientras que la heparina no puede ligarse a la antitrombina y, por el contrario, favorece in situ la unión de la trombina a los diferentes sustratos capaces de ligarse al exositio 1. Además, mientras la bivalirudina disminuye la activación de las plaquetas al bloquear la actividad de la trombina, la heparina favorece su activación.

El interés clínico de estas propiedades se ha confirmado en los estudios realizados con la bivalirudina en cardiología intervencionista, como alternativa a la heparina no fraccionada o como base de una estrategia que permita no recurrir a la administración de un anti-GP IIb/IIIa sino sólo en caso de estricta necesidad.

Conclusión

Sobre la base de sus ventajas farmacológicas, la bivalirudina se presenta como un tratamiento alternativo de elección ante las heparinas no fraccionadas, debido a que asegura una inhibición más completa y regular de la trombina, porque reduce el riesgo de hemorragia y preserva del riesgo de trombopenia. Estas ventajas teóricas encontraron su confirmación en los estudios clínicos ya disponibles sobre procedimientos de cardiología intervencionista en pacientes con riesgo moderado. Los ensayos clínicos actualmente en curso en pacientes de alto riesgo (síndromes coronarios agudos con descenso persistente del segmento ST o sin él) apuntan a confirmar la utilidad en estos casos de mayor gravedad.

Especialidad: Bibliografía