La Interrupción de la Terapia con Heparina no es Suficiente en Pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina

• AUTOR : Rice L
• TITULO ORIGINAL : Evolving Management Strategies for Heparin-Induced Thrombocytopenia
• CITA : Seminars in Hematology 42(Supl. 3):15-21, Jul 2005
• MICRO : El síndrome de trombocitopenia inducida por heparina debe sospecharse en cualquier paciente expuesto al fármaco que presenta una disminución del 50% o más en el recuento de plaquetas con trombosis o sin ella. Además de interrumpir en forma inmediata la administración de heparina debe indicarse rápidamente una anticoagulación alternativa, por ejemplo con inhibidores directos de la trombina.

Introducción

Aunque muchos consideran que la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es un trastorno raro, cualquier paciente expuesto a esta medicación puede presentarla y el profesional debe estar alerta ya que el diagnóstico precoz es crucial para salvar la vida del enfermo. La frecuencia de la TIH depende de la población analizada, de la heparina que se utilice y, en cierta medida, de la dosis. Por ejemplo, ocurre en casi el 5% de los sujetos sometidos a cirugía ortopédica, en aproximadamente el 3% de los pacientes de cirugía cardíaca, en más del 1% de aquellos en los que se realiza cirugía vascular y en un porcentaje similar de pacientes con enfermedades médicas que reciben dosis terapéuticas de heparina no fraccionada. Asimismo, en los últimos años se reconoció que la trombosis asociada con la TIH no es una complicación infrecuente; de hecho se observa en prácticamente la mitad de estos pacientes, aun después de la interrupción del tratamiento con heparina y de la recuperación del recuento de plaquetas. Las consecuencias de esta complicación son muy graves: por lo general son causa de muerte, de amputaciones de miembros, de embolismo pulmonar, de infarto de miocardio (IM) o de accidente cerebrovascular (ACV). Por lo tanto, ante la sospecha de TIH no sólo debe interrumpirse la terapia con heparina, debe iniciarse de inmediato el tratamiento anticoagulante alternativo, por ejemplo con inhibidores directos de la trombina (IDT).

Evolución clínica: TIH en una paciente sometida a colectomía por colitis ulcerosa

Una enferma de 71 años se interna por una exacerbación de su colitis ulcerosa de larga data. Se interrumpe el tratamiento con warfarina (indicado por fibrilación auricular crónica). Tres días después de la colectomía, el recuento de plaquetas cae notablemente: la paciente había recibido heparina en pequeños bolos para mantener permeable el catéter venoso central; por este motivo se sospecha TIH. Mediante enzimoinmunoensayo se comprobó un alto título de anticuerpos contra el complejo heparina-factor 4 plaquetario (H-PF4). Se interrumpieron todas las aplicaciones de heparina y la paciente recibió transfusiones de plaquetas. Dos semanas más tarde presentó un cuadro pulmonar compatible con infección por lo que se le indicó azitromicina; en condición aparentemente estable fue dada de alta con la indicación de retomar la terapia con warfarina por su arritmia. Tres días después la disnea empeoró y se constató hipoxemia y cianosis, edema y dolor importantes de una extremidad. El estudio de ventilación perfusión reveló múltiples trombos pulmonares mientras que el ecocardiograma mostraba indicios de hipertensión pulmonar y de insuficiencia cardíaca derecha. A pesar del tratamiento con vitamina K, un IDT y del intento de trombectomía, no se produjeron mejorías en el estado circulatorio de su pierna y pulmón y la enferma falleció.

Lecciones aprendidas: aspectos concernientes con el tratamiento.

El autor recuerda que aun pequeñas cantidades de heparina, tal como se usaron en esta enferma, son suficientes para desencadenar TIH. En su opinión, en este caso la terapia con heparina era completamente innecesaria de manera tal que todas las complicaciones posteriores se podrían haber evitado.

El recuento de plaquetas descendió en más de un 50%, un hallazgo que debe hace pensar en TIH. Aunque así ocurrió, no se tomaron las medidas terapéuticas apropiadas. De hecho, el tratamiento debe comenzar de inmediato, no se deben esperar los resultados serológicos. Las transfusiones de plaquetas tampoco eran necesarias ya que la paciente no sangraba y esta conducta sólo exacerbó los eventos trombóticos. La terapia de estos enfermos ha evolucionado considerablemente y en la actualidad se considera mandatario la introducción de un IDT, como anticoagulante alternativo. La mera interrupción del tratamiento con heparina no es suficiente. Además, el enfermo debe ser meticulosamente monitoreado; en este caso se diagnosticó una bronconeumonía cuando en realidad presentaba tromboembolismo de pulmón como primera manifestación de trombosis. Aunque la warfarina parece adecuada en el contexto de la fibrilación auricular, no lo es en un paciente con TIH ya que probablemente exacerba la cascada de eventos trombóticos y aumenta el riesgo de necrosis de piel. Por último, señala el experto, es indispensable consultar a un hematólogo ya que el abordaje de un paciente con TIH no es sencillo.

Presentación clínica de la TIH

La plaquetopenia (caída del recuento de plaquetas en un 50% o más) es el trastorno más común. Por lo general aparece entre el día 5 y 12 después de la exposición a heparina. Algunos pacientes, habitualmente aquellos que han estado expuestos previamente a heparina, pueden tener TIH de inicio más rápido. La situación obedece a la presencia de anticuerpos circulantes contra H-PF4. Los enfermos también pueden presentar insuficiencia cardiovascular aguda.

La TIH de inicio tardío se caracteriza por la caída en el recuento de plaquetas y comúnmente trombosis asociada, días a semanas después de que cesó la exposición al fármaco. El problema es cada vez más común en enfermos sometidos a cirugía cardíaca. La situación típica es que el paciente sea dado de alta en buenas condiciones unos pocos días después de la intervención; lamentablemente cuando el enfermo vuelve a internarse 1 a 2 semanas más tarde por algún episodio trombótico no se establece la relación con el tratamiento previo con heparina; más aún, no es infrecuente que administre nuevamente el mismo anticoagulante, una decisión que puede ser fatal. En este caso es fundamental que el profesional esté advertido sobre la posibilidad de TIH de comienzo tardío, también en enfermos que recibieron heparinas de bajo peso molecular. En promedio, los pacientes suelen presentar la complicación trombótica (trombosis venosa profunda, IM, ACV, trombosis arterial) alrededor de 14 días después del alta.

La interrupción del tratamiento con heparina no es suficiente

Ante la menor sospecha de TIH (asociada con trombosis o sin ella) debe indicarse una anticoagulación alternativa, por ejemplo con IDT. Un estudio de 14 años en pacientes con TIH reveló que el 51.2% presentó trombosis como manifestación inicial de la TIH. Los otros enfermos tuvieron plaquetopenia aislada; se interrumpió la heparina y en algunos casos se indicó warfarina. En estos enfermos, el índice posterior de trombosis fue del 52.8%: la mayoría de los eventos ocurrió en los primeros 10 a 12 días; el 5% murió súbitamente. Otro estudio en 113 enfermos confirmó que la interrupción de la terapia con heparina es ineficaz para evitar la aparición de eventos trombóticos y para reducir la mortalidad.

El pasaje a warfarina requiere mucha precaución

En importante no iniciar precozmente el tratamiento con warfarina o utilizar dosis excesivas en pacientes con TIH ya que estos fármacos pueden desencadenar gangrena de extremidades, necrosis cutánea o agravamiento de las lesiones trombóticas previas. La terapia con warfarina se asocia con una rápida reducción de la actividad del anticoagulante natural -proteína C; luego ocurre el descenso de la actividad de la protrombina y del factor X. El estado de hipercoagulabilidad es mayor aún cuando se administran dosis elevadas. La terapia con warfarina (sin oposición) en enfermos con TIH puede inducir un importante desequilibrio entre las proteínas procoagulantes y anticoagulantes, el resultado final es la trombosis venosa masiva.

La necrosis cutánea central inducida por warfarina se caracteriza por dolor agudo y edema progresivo en zonas de mayor contenido graso, por ejemplo, mamas, glúteos y pared abdominal. Histológicamente se observan microtrombos sin inflamación. Por lo tanto, el tratamiento con warfarina no debe iniciarse hasta que el recuento de plaquetas sea de por lo menos 100 x 109/l; al inicio deben administrarse dosis bajas y durante al menos 5 días, en combinación con un anticoagulante alternativo. Este último no debe interrumpirse hasta la normalización del recuento de plaquetas y hasta que se compruebe que el índice internacional normatizado (RIN) se mantuvo dentro de valores normales durante al menos 2 días.

Anticoagulación alternativa con IDT

La administración rápida de IDT en pacientes en quienes se sospecha TIH mejora la evolución. Estos agentes contrarrestan la mayor actividad de trombina, una característica del síndrome. La selección del fármaco depende de factores inherentes al enfermo, de las características de la droga, del costo y de las preferencias del profesional. La lepirudina y el argatroban son los únicos fármacos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos para el tratamiento de la TIH; la bivalirudina ha sido aprobada para pacientes sometidos a angioplastía.

Lepirudina y argatroban

La lepirudina, una forma recombinante de la hirudina, se aprobó para el tratamiento de la trombosis asociada con la TIH. La hirudina es un fuerte anticoagulante natural derivado de las sanguijuelas. La lepirudina se une irreversiblemente a la trombina; se elimina por riñón y tiene una vida media de alrededor de 80 minutos. Los estudios prospectivos mostraron que la droga reduce el índice de trombosis, de amputación y de mortalidad en pacientes con TIH. Su larga vida media es una desventaja en pacientes con insuficiencia renal, una situación habitual en el contexto de la TIH aguda.

El argatroban está indicado en la profilaxis y en el tratamiento de la TIH y en pacientes con riesgo de TIH sometidos a intervención coronaria percutánea. Es un derivado semisintético de la L-arginina que se une reversiblemente a la trombina. Su vida media es de 45 minutos y se elimina por vía hepatobiliar. Los estudios al respecto mostraron que su administración evita nuevas trombosis y reduce el riesgo de fallecimiento; sin embargo, en comparación con otros IDT prolonga más el RIN por lo que el pasaje posterior a warfarina se complica. Además, el efecto anticoagulante se eleva en sujetos con compromiso hepático.

Bivalirudina

Es un análogo sintético de la hirudina que se indica en pacientes con angina inestable sometidos a angioplastía. Se une con alta afinidad a la trombina pero es rápidamente fragmentada por esta última, por lo cual su mecanismo de acción prácticamente es reversible. Tiene una vida media de 25 minutos; la mayor parte se metaboliza por fragmentación proteolítica; el 20% se elimina sin cambios por orina.

En virtud de sus propiedades farmacológicas favorables, la bivalirudina parece ofrecer ventajas sobre otros agentes, para el tratamiento de la TIH.

Mitos y falsas ideas en relación con la TIH. Conclusiones

El retraso diagnóstico es una de las causas más comunes de evolución desfavorable en pacientes con TIH. Es importante conocer las posibles presentaciones del síndrome y conocer las recomendaciones actuales de terapia para evitar el desenlace fatal y las consecuencias graves.

Debe sospecharse TIH en cualquier paciente expuesto a la droga que presenta trombocitopenia con trombosis o sin ella. La heparina pudo haberse indicado con fines terapéuticos o profilácticos y él cuadro también puede aparecer en sujetos que recibieron heparinas de bajo peso molecular. El tratamiento no sólo consiste en interrumpir la administración de heparina; hay que administrar rápidamente anticoagulantes alternativos, específicamente del grupo de IDT. El pasaje a warfarina debe hacerse con mucho cuidado para evitar necrosis de miembros o de piel, concluye el experto.

Especialidad: Bibliografía