Características Distintivas de la Bivalirudina respecto de Otros Inhibidores Directos de la Trombina

• AUTOR : Seybert A, Coons J, Zerumsky K
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Heparin-Induced Thrombocytopenia: Is There a Role for Bivalirudin?
• CITA : Pharmacotherapy 26(2):229-241, Feb 2006
• MICRO : La bivalirudina tiene características distintivas y, si bien actualmente no está aprobada por la Food and Drug Administration para su uso en la trombocitopenia inducida por heparina, la posibilidad de su utilización en pacientes con insuficiencia hepática o renal es un dato alentador.

Trombocitopenia inducida por heparina

Es una alteración protrombótica transitoria inducida por la exposición a la heparina, con la consiguiente trombocitopenia y trombosis. Está mediada por anticuerpos inmunoglobulina G inducidos por heparina que reconocen los neoepitopes localizados sobre el factor 4 plaquetario y forman un complejo cuando éste se une a la heparina, lo que produce la activación plaquetaria y la generación de trombina. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos o serológicos, y su probabilidad aumenta si el recuento plaquetario disminuye en forma abrupta entre los 5 y 10 días posteriores a la exposición inicial a la heparina, en ausencia de explicaciones alternativas.

La incidencia de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) en los pacientes que reciben heparina no fraccionada es de aproximadamente 1% a 3%. La frecuencia de TIH está influenciada por la preparación específica de heparina utilizada (mayor para la bovina, seguida de la porcina y la heparina de bajo peso molecular) y por las características de los pacientes.

Inhibidores directos de la trombina

Constituyen alternativas útiles a la heparina para los pacientes que requieren anticoagulación. Inhiben la trombina libre y la ligada al coágulo. Los aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la TIH son la lepirudina (LP) y el argatroban (AT). La primera cuenta con el nivel más alto de recomendación, grado 1C+, mientras que el AT y la bivalirudina (BV) reciben grados 1C y 2C, respectivamente. Existen muchas diferencias farmacológicas entre ellos.

LP

Se indica para la anticoagulación en pacientes con TIH y enfermedad tromboembólica asociada, con el objetivo de prevenir complicaciones tromboembólicas. Es una forma recombinante de hirudina, aislada de la sanguijuela y difiere del producto natural por la sustitución de la leucina por isoleucina N-terminal y la eliminación del grupo sulfato en la tirosina 63. La LP es un inhibidor de la trombina altamente específico que ejerce su efecto anticoagulante al formar complejos con la trombina, que inactiva el centro de la enzima que cataliza la formación del coágulo sanguíneo.

Luego de la administración de LP se observan elevaciones marcadas del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT [activated partial thromboplastin]), tiempo de protrombina y de trombina. El nivel plasmático de la droga depende de la función renal individual. Si bien la medición del aPTT puede tener una variabilidad interpersonal sustancial, se acepta que la prolongación entre 1.5 y 3 veces es un valor terapéutico apropiado.

Luego de la administración por vía endovenosa, la distribución al fluido extracelular es rápida. La vida media inicial es de 10 minutos y la concentración plasmática máxima, de 0.6 a 1.0 mg/l. El mecanismo del metabolismo es por liberación de aminoácidos mediante la hidrólisis catabólica de la droga madre. La eliminación es fundamentalmente renal por una cinética de primer orden. La vida media terminal es de aproximadamente 1.3 horas en voluntarios sanos. La dosis aconsejada es de un bolo de 0.4 mg/kg (la dosis máxima basada en 110 kg) seguida de una infusión continua de 0.15 mg/kg/hora (dosis máxima basada en 110 kilos). El tratamiento debe continuar por 2 a 10 días o hasta que sea clínicamente necesaria. Se debe determinar el aPTT inicial, a las 4 horas luego del comienzo del tratamiento y posteriormente con cada cambio de dosis; después de alcanzar la dosis objetivo, al menos una vez al día. La dosis debe disminuirse en pacientes con insuficiencia renal.

El efecto adverso más frecuente es el sangrado. Los efectos no hemorrágicos incluyen fiebre, alteración de la función hepática, neumonía y reacciones alérgicas cutáneas. Los agentes que intervienen en la función plaquetaria pueden aumentar el riesgo de sangrado.

AT

Se indica para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis en pacientes con TIH; también como anticoagulante en pacientes con esta alteración o en riesgo de presentarla y a aquellos en los que se efectuará una angioplastia coronaria (AC). Al igual que la LP, inhibe la trombina soluble.

Se obtiene una concentración estable a la hora del comienzo de la infusión continua de 1 µg/kg/minuto. La vida media es de 30 minutos. El efecto pico sobe el aPTT y el tiempo de trombina se alcanza dentro de los 60 minutos. A la una o 2 horas del cese de la infusión, el aPTT y el tiempo de trombina vuelven a sus valores iniciales. Debido a su efecto prolongador del ACT (activated clotting time), este fármaco se utiliza con frecuencia durante los procedimientos de urgencia, como la cirugía de revascularización miocárdica (CRM). Tiene un inicio de acción rápida y su efecto cesa rápidamente el detener la infusión, que constituye una ventaja potencial sobre la LP. El clearance de AT, la vida media de eliminación y el volumen de distribución no se alteran en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 54%, el 20% a la albúmina y el 34% a la glicoproteína alfa1. La vida media es de alrededor de 30 minutos y sufre un metabolismo hepático intenso. La eliminación fecal de la droga inalterada es del 12% de la dosis, mientras que la excreción renal, del 23%.

La dosis inicial recomendada para adultos con TIH, con trombosis o sin ella, es de 2 µg/kg/minuto, administrada por infusión continua. Se debe obtener un aPTT inicial seguido de un nuevo control a las 2 horas; el objetivo consiste en mantener el aPTT entre 1.5 y 3.0 veces el de inicio. La dosis se debe disminuir en pacientes con insuficiencia hepática, debido a que el clearance de AT disminuye 4 veces en este grupo.

Los efectos adversos abarcan hemorragia menor y mayor, mientras que los eventos adversos no hemorrágicos incluyen hipotensión, fiebre y diarrea. La utilización conjunta con agentes trombolíticos, antiplaquetarios y otros anticoagulantes puede incrementar el riesgo de hemorragia.

BV

Se encuentra aprobada por la FDA para la utilización con aspirina como anticoagulante en pacientes con angina inestable a los que se realizará AC. Una vez unida a la trombina, la BV es lentamente separada en la unión Arg3-Pro4 en el dominio amino terminal, lo que resulta en la recuperación de las funciones de los sitios activos de la trombina. Esta unión reversible, a diferencia de lo observado con la hirudina, es un mecanismo propuesto para su mejor perfil de seguridad sobre la hirudina y la heparina.

Existe una correlación positiva entre la dosis y el ACT. También produce una prolongación del aPTT, el tiempo de trombina y de protrombina. Los niveles terapéuticos de ACT se alcanzan dentro de los 5 minutos del comienzo del tratamiento y retornan a los valores iniciales a la hora de la suspensión de la infusión.

El volumen de distribución es de 13 litros. La BV desaparece rápidamente del plasma por una combinación de mecanismos renal y proteolítico. Se sospecha que puede ser metabolizada en el hígado o a través de proteolisis en otros sitios, como el compartimiento vascular. La vida media en pacientes con función renal normal es de 25 minutos y aquellos con insuficiencia renal moderada o grave muestran una reducción del clearance de BV del 20%. El 25% de la droga se elimina por hemodiálisis. Es un fármaco útil en pacientes con insuficiencia hepática y renal.

La dosis recomendada es de un bolo por vía endovenosa de 0.75 mg/kg seguido de una infusión de 1.75 mg/kg/hora, que se puede mantener hasta 4 horas luego del procedimiento, para luego pasar a una infusión de 0.2 mg/kg/hora hasta 20 horas, si es necesario. Debido a que la BV muestra un nivel de anticoagulación inmediata y predecible, los laboratorios que comercializan el fármaco opinan que no es necesaria la titulación de la dosis a un objetivo específico de ACT. El efecto adverso más frecuente es la hemorragia, y los no hemorrágicos son poco habituales (entre 0.1% y 1%).

Estudios clínicos de BV

Se ha comunicado que la BV, comparada con la heparina no fraccionada, puede ser útil en pacientes a los que se realizará CRM con circulación extracorpórea sin TIH. También se ha informado la utilización satisfactoria de BV como anticoagulante en un paciente con antecedentes remotos de TIH al que se iba a efectuar reemplazo valvular aórtico y CRM, lo mismo se comunicó en otro sujeto con reemplazo mitral planeado en quien se sospechaba TIH.

En general, las comunicaciones de casos y los estudios reducidos demostraron que la BV se puede utilizar como tratamiento anticoagulante alternativo en pacientes con TIH reciente o remota durante la cirugía cardíaca. También parece segura y efectiva como anticoagulante alternativo en pacientes con TIH a los que se realizará AC.

Conclusiones

Si bien la BV actualmente no está aprobada por la FDA para su uso en la TIH, su utilización en pacientes con insuficiencia hepática o renal es promisoria, como también en aquellos a quienes se les realizará un procedimiento de urgencia. La información en sujetos en cirugía es limitada, dado que estos estudios son difíciles de realizar en esta afección. Los pacientes con TIH a los que se efectuará cirugía y necesitan anticoagulación alternativa muestran una evolución clínica aceptable.

La bibliografía que sustenta la utilización de BV en pacientes próximos a la realización de AC y aquellos tratados clínicamente se encuentra en expansión. Los médicos deben estar alertas sobre las complicaciones y los riesgos involucrados al indicar tratamiento anticoagulante en los grupos de pacientes con cuadros agudos, incluidos el monitoreo estricto, la dosificación adecuada y el conocimiento de la conducta a seguir ante la aparición de efectos adversos. Existen muchas dificultades en la anticoagulación dentro de este grupo, incluidas el riesgo de trombosis, hemorragia y transición al tratamiento con warfarina. Es imperativo que los profesionales estén al tanto de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas, los efectos adversos y la literatura clínica disponible para la utilización de la BV en los pacientes apropiados.

Este agente tiene características distintivas, debido a su farmacocinética, resultados clínicos y perfil de seguridad. Actualmente se realizan evaluaciones prospectivas con BV en pacientes con TIH, pero son necesarios más estudios para evaluar la eficacia y seguridad en esta población.

Especialidad: Bibliografía