Investigación de la Bivalirudina en Pacientes Gravemente Enfermos

• AUTOR : Kiser T, Fish D
• TITULO ORIGINAL : Evaluation of Bivalirudin Treatment for Heparin-Induced Thrombocytopenia in Critically Ill Patients with Hepatic and/or Renal Dysfunction
• CITA : Pharmacotherapy 26(4):452-460, Abr 2006
• MICRO : La bivalirudina parece ser un tratamiento seguro y efectivo para la trombocitopenia inducida por heparina en pacientes graves, con disfunción renal o hepática, que requieren dosis menores para alcanzar un valor objetivo de tiempo parcial de tromboplastina activada.

Introducción

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) mediada por respuesta inmunológica (tipo 2) es una reacción adversa grave, que se produce en aproximadamente el 0.5% a 5% de los pacientes tratados con la droga. Esta reacción aparece rápidamente a los 4 días o más del comienzo de la heparina pero puede observarse dentro de las 12 horas si el paciente ha estado expuesto a este agente dentro de los 100 días previos. Los individuos con TIH presentan mayor riesgo de tromboembolismo, que puede producir complicaciones con compromiso de los miembros y aumento de la mortalidad.Con frecuencia, los pacientes graves necesitan heparina para el tratamiento o la prevención de la trombosis, lo que les confiere mayor riesgo de TIH. El diagnóstico en este grupo suele ser difícil debido a la multiplicidad de causas. Los inhibidores directos de la trombina (IDT), argatroban y lepirudina, son considerados las drogas de primera elección para el tratamiento de la TIH, pero el tratamiento puede ser difícil de aplicar en los pacientes gravemente enfermos con disfunción hepática y renal. La bivalirudina (BV) ofrece una ventaja en este grupo: es un inhibidor reversible de la trombina, con una vida media de 25 minutos; aproximadamente el 25% de la droga se elimina por hemodiálisis, también por ultrafiltración y cuenta con una eliminación potencial por encimas plasmáticas. Alrededor del 80% de la BV administrada es clivada de la trombina proteolíticamente y el 20% restante se elimina por mecanismos renales.

En pacientes sin disfunción hepática o renal se comienza con una infusión de 0.15 a 0.2 mg/kg/hora, con un ajuste posterior de la dosis según el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT [activated partial thromboplastin]) entre 1.5 y 2.5 veces el valor inicial o de la media del valor basal normal para el laboratorio. No se recomienda la administración de un bolo.

El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad, efectividad y dosis de la BV para el tratamiento de la TIH en pacientes gravemente enfermos con disfunción hepática o renal.

Material y métodos

Se trató de un estudio retrospectivo, en el que se evaluó la información entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de marzo de 2005 en pacientes de al menos 18 años, internados en la unidad de terapia intensiva (UTI), con insuficiencia hepática o renal y tratados con BV por TIH. Fueron excluidos los individuos que recibieron BV debido a una angioplastia coronaria.

Los criterios principales de valoración fueron la dosis y la duración del tratamiento con BV. Otros parámetros evaluados incluyeron la cantidad de aPTT supraterapéuticos (definido como un aPTT de más de 2.5 veces el valor inicial) entre los días 1 a 7, episodios de tromboembolismo, mortalidad y duración de la internación en UTI y en el hospital en general. A la hemorragia aguda que produjo una disminución de al menos 3 g/dl del valor de hemoglobina, inestabilidad hemodinámica o necesidad de transfusiones se la definió como clínicamente significativa.

Resultados

Se evaluó la información perteneciente a 18 pacientes, 4 con insuficiencia hepática, 2 con insuficiencia renal y 12 presentaban ambas. La media de edad fue de 54 ± 15 años, el 67% eran hombres, el 83% de origen caucásico y el peso medio fue de 82 ± 14 kg. La causa de internación fue reemplazo valvular cardíaco en 7 pacientes y shock cardiogénico en 5.

La duración media del tratamiento con heparina previo al comienzo del esquema terapéutico con BV fue de 8 ± 6 días. El aPTT inicial medio fue de 24 a 35 segundos, con una mediana de aPTT objetivo de entre 36 y 88 segundos. La dosis media de BV fue de 0.08 ± 0.06 mg/kg/hora. La estabilización de la dosis se alcanzó dentro de las 72 horas en todos los pacientes. El aPTT supraterapéutico fue más frecuente durante el período de titulación. La dosis de BV fue menor en pacientes con insuficiencia renal que en aquellos que presentaban insuficiencia hepática. En total, 10 pacientes recibieron tratamiento continuo de reemplazo renal (TCRR) durante la terapia con BV, 6 fueron tratados con hemofiltración venovenosa continua (HVVC) y 4 con hemodiafiltración venovenosa continua (HDFVVC). La dosis media de los pacientes con TCRR fue de 0.04 ± 0.03 mg/kg/hora, similar entre los 2 tipos de tratamiento y entre los pacientes con insuficiencia renal aislada y aquellos con insuficiencia renal y hepática combinada. La mediana de duración del tratamiento con BV fue de 15 a 17 días en todos los casos.

En general, la evolución de los pacientes fue positiva. En 4 se presentaron eventos trombóticos durante el tratamiento con heparina y se observó un episodio de trombosis venosa profunda de miembros inferiores en un paciente tratado con BV, pero ninguno requirió amputación. La duración media de la internación en UTI y hospitalaria fue de 38 ± 38 días y 44 ± 38 días, respectivamente. La mortalidad por todas las causas fue de 22% y no se atribuyó a la TIH en ningún paciente.

Durante el tratamiento con BV no se observaron hemorragias clínicamente significativas; no obstante, antes del comienzo de la warfarina el tiempo de protrombina aumentó de 16.9 ± 2.7 a 24.1 ± 6.4 segundos y el rango internacional normatizado (RIN) de 1.4 ± 0.3 a 2.2 ± 0.8 en todos los casos. Si bien no alcanzó significado estadístico, el aumento en el tiempo de protrombina y en el RIN fue más profundo en pacientes con insuficiencia hepática (con insuficiencia renal concomitante o sin ella) en comparación con sujetos con insuficiencia renal aislada.

Discusión

Los resultados del presente estudio demuestran que la BV se puede utilizar en forma segura y efectiva para el tratamiento de la TIH en pacientes gravemente enfermos con disfunción renal o hepática. Los individuos con insuficiencia hepática aislada sólo requieren dosis menores de este agente (0.14 mg/kg/hora) respecto de las informadas en ensayos en pacientes con función renal y hepática normal (0.15 a 0.2 mg/kg/hora). De acuerdo con el presente estudio, la insuficiencia hepática tendría una influencia mínima en las dosis de BV y es posible que la dosis menor de esta droga se deba a la gravedad de la enfermedad más que a la disfunción hepática en sí misma.

En forma significativa, los pacientes con insuficiencia renal aislada o aquellos que presentan sólo insuficiencia renal y hepática requieren dosis menores de BV (0.04 a 0.06 mg/kg/hora), lo que sugiere que la insuficiencia renal es el predictor principal en la necesidad de la reducción empírica de la dosis. Los pacientes con TCRR también requirieron dosis menores de BV (0.04 mg/kg/hora) para alcanzar el aPTT objetivo. En este estudio no se encontraron diferencias en las dosis entre los pacientes con insuficiencia renal con TCRR o sin ella. Esto, de alguna manera, sugiere que tanto HVVC como HVVCDF son efectivas para eliminar la BV y producir un clearance similar al de aquellos pacientes con insuficiencia renal grave.

El aPTT supraterapéutico fue más frecuente durante las primeras 72 horas, cuando se titulaba la dosis de BV y se utilizaban dosis iniciales mayores. Se observó una reducción en la incidencia de aPTT supraterapéutico en el día 4 respecto de los días 1 a 3. Basados en los resultados de este estudio, el aPTT supraterapéutico y el potencial para eventos hemorrágicos quizá pueda disminuirse al administrar una dosis de inicio de 0.14 mg/kg/hora en pacientes con disfunción hepática, de 0.03 a 0.05 mg/kg/hora en aquellos con disfunción renal o renal o hepática combinada y de 0.03 a 0.05 mg/kg/hora para los que reciben TCRR.

Al igual que otros IDT, la BV incrementó en forma significativa el valor del RIN; esto se debería al resultado de una interacción de las pruebas de laboratorio in vivo más que al efecto directo de las drogas en sí mismo. Este incremento es importante desde el punto de vista clínico y, de alguna manera, problemático cuando se evalúa la transición al tratamiento con warfarina.

No se observaron episodios de sangrado clínicamente significativos. El riesgo de sangrado verdadero con las dosis utilizadas de BV es desconocido y puede ser similar al verificado en otros estudios que evaluaron argatroban y lepirudina, donde la frecuencia de hemorragia se encontró entre el 5% y 20%.

En la presente investigación, la mortalidad por todas las causas fue mayor a la comunicada en otros trabajos con lepirudina o argatroban, lo que posiblemente se relacione con la gravedad de la enfermedad de inicio de los pacientes incluidos en este estudio y no se encuentre asociado en forma directa con la utilización de BV.

Se detectó una coincidencia del 22% de eventos trombóticos durante la utilización de heparina, y con el tratamiento con BV sólo se observó 1 (6%), similar a lo comunicado con los otros IDT.

Conclusiones

La BV parece ser un tratamiento seguro y efectivo de la TIH en pacientes gravemente enfermos con disfunción renal o hepática. Los sujetos en UTI con ambos trastornos requieren dosis menores para alcanzar un valor objetivo de aPTT de 1.5 a 2.5 veces el valor inicial. La dosis de BV de 0.14 mg/kg/hora en pacientes con disfunción hepática, 0.03 a 0.05 mg/kg/hora en sujetos con insuficiencia renal o hepática y renal combinada y de 0.03 a 0.04 mg/kg/hora en aquellos con TCRR parece ser efectiva para alcanzar el valor objetivo de aPTT.

Especialidad: Bibliografía