Laboratorios Bagó > Bibliografías > ¿Cuáles son las Causas de la Muerte Súbita en la Insuficiencia Cardíaca?

La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad de alta prevalencia y su frecuencia va en aumento en la medida en que la población de edad avanzada se incrementa. A pesar de la mejoría notable en las opciones de tratamiento médico, el pronóstico de los enfermos con IC sigue siendo desfavorable: casi el 20% fallece en el transcurso del año después del diagnóstico y la mortalidad a los 8 años supera el 80%. Se estima que casi la mitad de los fallecimientos obedece a muerte súbita cardíaca (MSC), una incidencia 6 a 9 veces mayor que la que se registra en la población general.

En cada individuo en particular, los mecanismos por los cuales se produce la MSC son diversos e inciertos. Se considera que el proceso se inicia con una arritmia, más comúnmente taquicardia o fibrilación ventricular. Las bradiarritmias y la actividad eléctrica sin pulso, aunque ocurren con menos frecuencia, también pueden ser causa de MSC. Asimismo, el origen puede ser mecánico o vascular -embolia pulmonar, ruptura cardíaca.

Es muy probable que la MSC sea consecuencia final de una serie de eventos que ocurren «antes» y que generan inestabilidad eléctrica que se manifiesta con taquiarritmia ventricular. De hecho, varias drogas sin acción antiarrítmica principal, entre ellas betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina, hipolipemiantes, espironolactona y agentes antitrombóticos, entre otros, son eficaces en la prevención de la MSC. Numerosos cambios funcionales y estructurales así como una cierta predisposición genética contribuyen considerablemente con el mayor riesgo a MSC. En esta revisión, los autores analizan estos posibles factores.

La prolongación del potencial de acción es causa de MSC en IC

Desde hace décadas se reconocen anormalidades en la electrofisiología auricular y ventricular en corazones humanos enfermos. La prolongación del potencial de acción (PA) es un hallazgo característico de las células y tejidos aislados de corazones con IC, independientemente de la causa. La prolongación del PA se asocia con exageración de la falta de homogeneidad fisiológica de las propiedades eléctricas en el corazón insuficiente. Las alteraciones subyacentes incluyen cambios en la expresión funcional de los canales y transportadores iónicos. Los miocitos ventriculares contienen varias clases distintas de corrientes o canales de potasio, cuya densidad, composición molecular y respuesta al estrés varían sustancialmente de una especie a otra. Se cree que los miocitos de Purkinje son origen de posdespolarizaciones (afterdepolarizations, ADP) asociadas con la aparición de arritmias en los corazones enfermos; estas células sufren un importante proceso de remodelamiento de las corrientes de potasio y calcio, con prolongación del PA.

La formación y conducción normal del impulso en los miocitos depende de la corriente INa. Los cambios que ocurren durante la IC podrían intervenir en las arritmias ya sea al alterar la conducción o al prolongar la repolarización. La prolongación del PA en asociación con menor repolarización y aumento de las corrientes de despolarización conduce a repolarización espacialmente y temporalmente lábil que puede predisponer a actividad de reentrada mediada por ADP.

La prolongación del PA probablemente sea un fenómeno insuficiente para que se produzca MSC en el corazón con IC. Más aun, es posible que represente per se una respuesta de adaptación y antiarrítmica.

Los mecanismos subyacentes en la prolongación del PA con seguridad son multifactoriales. Las alteraciones en la corriente de potasio probablemente sean consecuencia de la activación de otras cascadas de señalización que ocurren «vía arriba».

Las alteraciones en la homeostasis del calcio son una causa primaria de MSC en IC

La IC se caracteriza por depresión de la fuerza generada, prolongación de la relajación y atenuación de la relación entre fuerza y frecuencia. Se considera que los cambios en el transporte del calcio en la IC son esenciales para las alteraciones en el acoplamiento entre la excitación y contracción, pero los mecanismos celulares y moleculares subyacentes aún no se conocen. La homeostasis defectuosa del calcio no sólo afecta la mecánica ventricular sino también la electrofisiología. El calcio intracelular y el PA están conectados entre sí por una amplia variedad de canales de superficie y de transportadores, tales como la corriente tipo L. Esta última está aumentada en la hipertrofia leve a moderada y descendida en la hipertrofia grave e insuficiencia.

En corazones normales y con insuficiencia se han encontrado diferencias transmurales en la expresión de proteínas que movilizan calcio; además el corazón con insuficiencia tiene defectos en la reserva de calcio, trastorno que puede ser particularmente pronunciado en el endocardio.

La conducción anómala es la causa siguiente de MSC en la IC

Numerosos estudios en modelos animales y en el hombre involucraron a alteraciones en la conducción a través del miocardio en la muerte súbita. Un hallazgo característico de la conducción retardada y de escaso acoplamiento en pacientes con riesgo de presentar esta evolución es la presencia de electrocardiogramas fraccionados y de activación ventricular retrasada. Las anormalidades en la conducción y, por ende, en la activación ventricular producen una dispersión exagerada de la recuperación en los ventrículos infartados y con insuficiencia, con lo cual se facilita la excitación de reentrada y las taquiarritmias ventriculares. Los principales determinantes celulares y moleculares de la conducción en el miocardio ventricular incluyen la corriente de sodio, el tamaño y forma de los miocitos ventriculares, la cantidad y distribución de tejido fibroso y el acoplamiento celular determinado por la densidad y distribución de los canales de unión. Sin embargo, el papel de los cambios en la densidad de la corriente de sodio es controvertido. En algunos modelos, particularmente en el borde de la zona infartada, la densidad desciende, la biodisponibilidad a voltajes fisiológicos se reduce y la recuperación luego de la inactivación está enlentecida, hallazgos compatibles con menor excitabilidad. En otros modelos crónicos de IC posinfarto también se constató descenso de la excitabilidad y menor densidad de las corrientes de sodio. En cambio, las alteraciones en la cinética de dichas corrientes no son habituales en la miocardiopatía no isquémica dilatada.

La fibrosis puede alterar varios procesos de la conducción a través del miocardio. Las consecuencias de la fibrosis incluyen, entre otras, mayor predisposición a interrupciones macroscópicas en la conducción, bloqueo unidireccional y reentrada. El patrón de fibrosis en la IC afecta considerablemente la electrofisiología y posiblemente el riesgo de MSC. Las anormalidades en el tamaño y la forma celular son características del corazón con insuficiencia. El tamaño del miocito es un determinante crítico de las propiedades de conducción anisotrópica en el ventrículo. La investigación futura deberá establecer el papel preciso de cada uno de estos trastornos en el riesgo de MSC en pacientes con IC.

La MSC es una manifestación de isquemia de miocardio en IC

La MSC frecuentemente se asocia con enfermedad coronaria, aun en pacientes jóvenes, y más a menudo con enfermedad coronaria en el contexto de infarto previo de miocardio. Sin embargo, incluso en casos de miocardiopatía no isquémica es posible una discordancia entre el aporte y la demanda de oxígeno.

Los autores recuerdan que el miocardio isquémico e infartado sufre remodelamiento regional celular y tisular así como heterogeneidades de la inervación del sistema nervioso simpático que generan un sustrato exquisitamente sensible para la aparición de arritmias. El sustrato celular en regiones lejanas a la cicatriz y en la isquemia crónica o en el miocardio hibernante consiste en apoptosis con hipertrofia celular compensatoria. Los miocitos aislados de las regiones no infartadas y el miocardio hibernante se caracterizan por prolongación del PA y anormalidades en el movimiento del calcio. En el miocardio crónicamente isquémico se han descrito alteraciones en la redistribución de conexinas, en la elaboración de citoquinas y aumento del tejido conectivo intersticial. La heterogeneidad regional de las propiedades electrofisiológicas del corazón infartado resulta importante. Las zonas limítrofes del infarto sufren remodelamiento extenso en la fase subaguda y crónica con alteraciones en las propiedades de la membrana de los miocitos, menor acoplamiento de excitación y menor distribución de conexinas. Por eso, las zonas isquémicas como aquellas no involucradas en el miocardio infartado muestran anormalidades arritmógenas de la repolarización y conducción.

La inflamación crónica es un mediador importante de la arteriosclerosis y participa en la conversión de las placas vasculares quiescentes en las lesiones trombogénicas inestables. Los marcadores de inflamación, particularmente proteína C-reactiva, predicen riesgo de infarto de miocardio. Llamativamente, en un estudio de casos y controles, el antecedente de diabetes o hipertensión fue el factor predictivo más fuerte de MSC. La inflamación es un contribuyente en la evolución a MSC en pacientes con miocardiopatía isquémica. Sin embargo, incluso en aquellos con IC no isquémica, las irregularidades de las arterias coronarias son frecuentes y podrían ser origen de trombosis aguda y causa de MSC. No obstante, el efecto de la inflamación en el incremento de la MSC no se limita a la mayor predilección trombótica. Las citoquinas y otros mediadores de inflamación pueden tener efectos directos sobre los canales iónicos y la homeostasis de calcio, tal vez al exagerar el riesgo arritmogénico en el corazón con remodelamiento y, por ende, con mayor riesgo de arritmias.

Las alteraciones en el señalamiento neurohumoral son causa de MSC en IC

La activación neurohumoral influye profundamente en el corazón insuficiente y desencadena arritmias letales ventriculares. Los detalles no se conocen con precisión pero se acepta universalmente la participación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en la progresión a IC y menos ciertamente en la evolución a MSC. Sin embargo, varios estudios clínicos muestran una conexión entre la MSC y la activación neurohumoral y, de hecho, el bloqueo del sistema se asoció, en estudios clínicos controlados, con reducción de la mortalidad global y por MSC. Asimismo, la mayor densidad y la exageración de la heterogeneidad espacial de las fibras simpáticas son hallazgos asociados con el antecedente de arritmias ventriculares.

Las heterogeneidades arritmogénicas regionales de la inervación simpática caracterizan al corazón con infarto. La lesión se asocia con destrucción de los nervios simpáticos en la zona de infarto y en segmentos miocárdicos distales. Esta desnervación se acompaña de una respuesta excesiva a la infusión de catecolaminas o con acortamiento exagerado de los períodos refractarios ventriculares eficaces y con mayor posibilidad de inducción de fibrilación ventricular en presencia de catecolaminas.

El efecto de la estimulación nerviosa simpática sobre el corazón es complejo y está gobernado por el estado del miocardio. En situaciones normales, la estimulación simpática acorta la duración del PA y reduce la dispersión de la repolarización, ambos asociados con menor tendencia arritmógena. Sin embargo, en estados patológicos que se acompañan de reducción de la capacidad de repolarización -tal como ocurre en la IC- la estimulación simpática es un fuerte estímulo para la generación de arritmias, tal vez al incrementar la dispersión de la repolarización. Probablemente este mecanismo explique por qué los betabloqueantes reducen la mortalidad global y la asociada con MSC en pacientes con enfermedad coronaria.

Las señales desencadenadas por el SRAA ejercen numerosos efectos sobre el sistema cardiovascular que podrían aumentar el riesgo de MSC; entre ellas cabe destacar la inducción de hipertrofia y de proliferación de fibroblastos cardíacos y la mayor síntesis y secreción de colágeno. En conjunto, la activación neurohumoral podría generar un sustrato favorecedor de arritmias al alterar las propiedades de activación de la membrana del miocito. Los dos principales efectores del sistema, angiotensina II y aldosterona, ejercen cambios estructurales sustanciales y efectos importantes sobre los canales iónicos. La angiotensina II estimula la elaboración de citoquinas y factores de crecimiento y promueve fibrosis. A su vez, la aldosterona y endotelina son profibróticas. La angiotensina promueve la liberación de norepinefrina que, a su vez, activa al SRAA. Los péptidos natriuréticos (ANP y BNP) antagonizan la acción profibrótica de las cascadas de señalización neurohumoral pero es probable que su acción no sea suficiente para evitar la progresión fenotípica en el corazón insuficiente. De hecho, la elevación de los niveles de BNP es un fuerte parámetro predictivo de MSC en IC. La angiotensina II inhibe varias corrientes de potasio, inclusive la activada por calcio en células de músculo liso vascular y la corriente rectificadora tardía de potasio. Asimismo, la aldosterona regula la función de varios canales iónicos y de transportadores eléctricos.

Cada vez existe más evidencia de que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en el remodelamiento ventricular en el corazón con insuficiencia. El aumento de la producción de los radicales libres de oxígeno altera el metabolismo del miocardio e induce hipertrofia de miocardio, apoptosis y fibrosis. Desde el punto de vista electrofisiológico, se produce prolongación del PA, labilidad y retraso y discontinuidad macroscópica de la conducción. Estos cambios favorecen la reentrada y pueden predisponer a MSC en pacientes con IC.

La predisposición genética determina la susceptibilidad a MSC

Todas las respuestas a agentes estresantes están programadas, al menos en parte, genéticamente. Es posible que existan factores genéticamente determinados asociados con una respuesta fenotípica que incluye, entre otras, mayor posibilidad de aparición de arritmias ventriculares malignas. Antes de la aparición de enfermedad estructural cardíaca, una serie de marcadores individuales determinan la susceptibilidad particular del enfermo a responder a cada uno de los elementos de estrés o procesos patológicos.

La influencia genética está avalada aun más por estudios de población que mostraron una agrupación de eventos en familias. Varios genes están asociados con la aparición de arritmias infrecuentes, por ejemplo el síndrome congénito del QT largo (por mutaciones en el gen SCN5A, KCNH2 o KCNQ1, entre otras). Es posible que cualquiera de estas alteraciones genéticas se asocie con prolongación del PA ventricular y dispersión exagerada de la repolarización, más aun en corazones con insuficiencia. El acortamiento del QT también se ha asociado con MSC.

La fisiología anormal de la repolarización que acompaña al síndrome del QT largo puede predisponer a arritmias letales en el corazón con isquemia y se han descrito polimorfismos comunes en dichos genes que predisponen a prolongación del QT inducida por drogas y a arritmias ventriculares. Las mutaciones en los genes que intervienen en el movimiento de calcio se asociaron con arritmias letales y MSC en pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica y displasia ventricular derecha arritmogénica. Estas mutaciones ponen de relieve la importancia de las conexiones entre la homeostasis del calcio y la electrofisiología del corazón.

Diversos estudios mostraron asociación entre el alelo A2 del polimorfismo PIAI/A2 de la glucoproteína IIIa y mayor riesgo de MSC mientras que en otra investigación se constató una relación entre el polimorfismo 4G del activador del plasminógeno tipo I. Las variaciones alélicas en otros genes (receptores betaadrenérgicos, sintetasa de óxido nítrico endotelial, enzima convertidora de angiotensina) pueden influir sobre el riesgo de MSC por causas eléctricas y mecánicas.

Conclusión

La MSC en IC es consecuencia de múltiples factores, entre ellos modificaciones de la membrana celular, alteraciones de la señalización neurohumoral y, posiblemente, una predisposición genética a mayor inestabilidad eléctrica. El riesgo varía con el tiempo, probablemente como consecuencia de la heterogeneidad del sustrato miocárdico y de los desencadenantes.