Laboratorios Bagó > Bibliografías > Lipemia, Inflamación y Aterosclerosis: Nuevas Oportunidades en la Comprensión y Tratamiento de la Aterosclerosis

Dislipemia y aterosclerosis

La aterosclerosis (AS) representa una de las causas más importantes de muerte en las sociedades occidentales. Hábito de fumar, hipertensión, dislipemia, resistencia a la insulina, aumento de la masa grasa, distribución desfavorable de las grasas y un estado protrombótico son algunos de los factores de riesgo de AS. La mayoría de ellos se relacionan entre sí y forman parte del denominado síndrome de resistencia a la insulina/metabólico, descrito por Reaven en 1988. La prevalencia de esta alteración ha aumentado rápidamente en los países occidentales y por ello es de esperar que se produzca paralelamente un rápido incremento en la incidencia de enfermedad coronaria (EC). Es muy probable que estos cambios sean consecuencia de modificaciones en el estilo de vida: mayor sedentarismo y dietas hipercalóricas ricas en ácidos grasos saturados y carbohidratos. Entre todos los parámetros de lípidos, los triglicéridos y el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) son las variables metabólicas con mayor valor predictivo de EC en el contexto del síndrome metabólico, mientras que el colesterol total y el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) no se relacionan estrechamente con la alteración metabólica.

Dislipemia: importancia de la fase posprandial

Las partículas ricas en triglicéridos se producen fundamentalmente en la fase posprandial. Las moléculas endógenas con estas características (lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL) y las partículas exógenas ricas en triglicéridos (quilomicrones) comparten la misma vía metabólica: la lipoproteínlipasa unida al endotelio hidroliza los triglicéridos en glicerol y ácidos grasos libres. Los ácidos grasos difieren en la longitud de la cadena de carbonos y en el grado de saturación según el tipo de grasas de la dieta. Una elevada concentración de ácidos grasos libres (FFA) -como sucede en la obesidad o con dietas hipercalóricas- se considera uno de los componentes etiológicos esenciales del síndrome metabólico. Durante la fase posprandial y en virtud de la disponibilidad limitada de lipoproteinlipasa, hay competición enzimática, con lo cual se produce acumulación de partículas ricas en triglicéridos. La hipertrigliceridemia en ayunas es una característica del síndrome metabólico, de diabetes tipo 2 y de hiperlipemia combinada familiar. Sin embargo, se vio que 40% de las personas con EC prematura tienen concentración plasmática normal de lípidos en ayunas aun con depuración anormal de lipoproteínas en la fase posprandial. Por este motivo, se tiende a considerar que la AS es un fenómeno posprandial. Asimismo, se vio que el espesor de la íntima y media de carótida -una buena estimación de la magnitud de la AS- se predice mejor por la concentración posprandial de triglicéridos que por la determinación de partículas individuales ricas en triglicéridos. De igual forma, las modificaciones en la glucemia que se producen luego de la ingesta podrían ser de mayor valor predictivo en el proceso aterosclerótico que la medición de la glucemia en ayunas.

Valoración de la lipemia posprandial

En la mayoría de los casos, esta determinación consiste en la valoración de la lipemia después de la ingesta de una carga oral de grasa. La separación de las lipoproteínas por ultracentrifugación en virtud de su densidad se considera la herramienta estándar en el subfraccionamiento de las lipoproteínas. Recientemente se creó una nueva metodología que brinda la posibilidad de medir en forma seriada los triglicéridos capilares a lo largo del día. Este parámetro parece relacionarse con la lipemia posprandial y puede aplicarse fácilmente en estudios de población. La trigliceridemia valorada de esta forma se asoció con la resistencia a la insulina, con la composición corporal y con la dieta. Sin embargo, a pesar de que la información es cada vez más abundante, la hipertrigliceridemia posprandial todavía no se evaluó en estudios prospectivos. Aun así, la información en conjunto indica que la trigliceridemia posprandial es un factor de riesgo que vale la pena considerar en la práctica clínica.

Aterosclerosis e inflamación

Hoy en día se considera que la EC es un proceso inflamatorio crónico de bajo grado. La aterogénesis se inicia por el daño endotelial, desencadenado a su vez, por múltiples factores de riesgo cardiovascular. En las primeras etapas de la aterogénesis los leucocitos residentes y reclutados liberan mediadores inflamatorios, se unen al endotelio y finalmente migran hacia el sitio de la lesión. Esta última característica es más específica de linfocitos y monocitos, mientras que los neutrófilos usualmente están presentes sólo en placas con rupturas. Cuanto mayor la cantidad de células inflamatorias en las placas de ateroma, mayor la posibilidad de que se disgreguen. En la interacción entre leucocitos y células endoteliales participan una cascada secuencial de citoquinas, integrinas y selectinas.

Proteína C-reactiva

Cada vez existe mayor evidencia acerca de una asociación positiva entre inflamación sistémica y EC. Entre todos los marcadores inflamatorios, la proteína C-reactiva (PCR) de elevada sensibilidad es el factor independiente que mejor predice futuros eventos cardiovasculares en sujetos sanos y en pacientes con EC establecida. La elevación de la PCR es más notoria en enfermos con angina inestable y anticipa la evolución luego de un episodio cardiovascular. No sólo es un marcador de enfermedad cardíaca; también es un agente proaterogénico y proinflamatorio. La PCR está estrechamente relacionada con los factores tradicionales de riesgo cardiovascular; fundamentalmente obesidad y depósito de grasa visceral. Algunos estudios mostraron correlación con marcadores de sensibilidad a la insulina, triglicéridos y HDLc mientras que la asociación con el colesterol total y el LDLc sigue siendo controvertida. La mayor parte de las teorías que relacionan la PCR y la AS involucran la activación endotelial y la síntesis de interleuquina (IL) 6. Esta citoquina, recuerdan los autores, es la principal interleuquina responsable en la síntesis hepática de PCR y, per se, se asocia con enfermedad cardiovascular. También se vio que el tejido adiposo -y en particular el depósito visceral de grasa- contribuye sustancialmente a la concentración de IL-6.

Leucocitos

El recuento de glóbulos blancos es otro marcador inflamatorio que predice morbilidad y mortalidad cardiovascular. Entre todas las subpoblaciones de leucocitos, los neutrófilos muestran la mejor asociación epidemiológica a pesar de que estas células a menudo no se observan en las placas. El recuento de leucocitos se relaciona estrechamente con los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, como hábito de fumar, hiperlipemia y resistencia a la insulina. La relación entre la cantidad de leucocitos, la hiperlipemia y la resistencia a la insulina podría explicarse en parte por los triglicéridos en plasma y la concentración de glucosa que inducen activación de glóbulos blancos, tal como se vio in vitro y ex vivo en pacientes con hipertrigliceridemia. Además, se constató que en la fase posprandial, cuando se elevan los triglicéridos y la glucosa, también aumenta el recuento leucocitario; paralelamente se elevan la producción de citoquinas proinflamatorias y el estrés oxidativo. Estos cambios podrían contribuir al daño endotelial.

Leucocitos y endotelio

La mayor expresión de marcadores de activación de leucocitos es sugestiva de un estado proinflamatorio y proaterogénico. Se vio que los monocitos y los neutrófilos de los pacientes con hiperlipemia tienen mayor adhesión a las células endoteliales in vitro. Más aun, la expresión de marcadores de activación leucocitaria se relaciona con enfermedad cardiovascular; es mayor en pacientes con angina inestable y predice nueva estenosis en sujetos sometidos a angioplastia coronaria.

Los glóbulos blancos pueden activarse directamente por factores de riesgo cardiovascular e indirectamente por la activación de células endoteliales. En forma opuesta, los leucocitos activados pueden estimular las células endoteliales, muy probablemente a través de la producción de especies reactivas de oxígeno, citoquinas proinflamatorias y enzimas de degradación, entre ellas gelatinasa y colagenasa. Cuando se activan, las células endoteliales producen una variedad de citoquinas proinflamatorias; las cuales facilitan el reclutamiento y la activación de los leucocitos. Algunos factores clásicos de riesgo cardiovascular -glucemia e hiperlipemia- pueden inducir activación endotelial in vitro. En relación con las lipoproteínas, el LDLc y el LDLc oxidado son las fracciones que recibieron mayor atención.

La evidencia en animales mostró que las lipoproteínas endógenas y exógenas pueden atravesar la barrera endotelial y ubicarse en el espacio subendotelial, donde pueden ejercer efectos locales en la activación del endotelio y en la formación de células espumosas. En los estados de hiperlipemia, y especialmente en la fase posprandial, el tiempo de permanencia de las lipoproteínas aterogénicas aumenta, con lo cual, en teoría, se eleva el riesgo de aterosclerosis. Algunos ácidos grasos pueden atenuar el efecto de los triglicéridos sobre el endotelio. El ácido linolénico presente en aceites de pescado es considerado cardioprotector.

Mecanismos propuestos en la activación endotelial y de leucocitos

La activación y la disfunción de las células endoteliales pueden ser consecuencia de la producción excesiva de radicales superóxido. La síntesis de especies reactivas de oxígeno se asocia con la formación de productos avanzados de glucosilación y activación de proteínquinasa C, entre otros efectos. La activación de esta última, se asocia con activación del factor NF-kB, un factor de transcripción de mediadores proinflamatorios que origina mayor expresión de citoquinas proinflamatorias y moléculas de adhesión. Además, las especies reactivas de oxígeno reducen la biodisponibilidad de óxido nítrico, un agente vasodilatador que protege contra la aterosclerosis. Los efectos beneficiosos de los ácidos grasos n-3 probablemente incluyen un descenso en la producción de especies reactivas de oxígeno. Además, los ácidos grasos son ligandos naturales de los receptores activadores del proliferador de peroxisomas (PPAR) que ejercen una amplia variedad de efectos en muchas células.

El factor 3 del complemento sérico (C3) es un fuerte elemento predictivo de infarto de miocardio y se asocia positivamente con obesidad, diabetes tipo 2, dislipemia e hipertensión. Se produce en hígado y en tejidos extrahepáticos, entre ellos fibroblastos, células mononucleares, células endoteliales y adipocitos. La activación de cualquiera de las vías del complemento (clásica, alternativa o de lectina de unión a manosa) se asocia con la fragmentación del C3 en C3a y C3b. En situaciones normales, el C3b no completa la vía final de activación que conduce a inflamación por la presencia en plasma de diversos inactivadores. En cambio, cuando hay inflamación, el C3b culmina con la formación del complejo de ataque a la membrana. En placas de ateroma se observó depósito de complemento y de PCR.

Participación del sistema del complemento en el metabolismo de lípidos

La fuerte correlación entre C3 y obesidad muy probablemente es consecuencia de que el tejido adiposo puede sintetizar esta proteína. Se vio que los quilomicrones son algunos de los estimulantes más fuertes de la producción de C3 por tejido adiposo y de la activación posterior del complemento por vía alternativa. Recientemente se constató que el C3a no es un simple espectador; de hecho, se comprobó que esta proteína es idéntica a la ASP (acylation-stimulating protein), una hormona derivada de células adiposas involucrada en el metabolismo de los ácidos grasos libres. La captación de los ácidos grasos, fundamentalmente durante la fase posprandial, es beneficiosa ya que su incremento podría ejercer un papel crucial en la patogenia de la resistencia a la insulina y de la diabetes tipo 2. Se vio que los niveles de ASP en ayunas predicen la depuración posprandial de triglicéridos y de ácidos grasos libres. La información en conjunto sugiere que el sistema C3/ASP regula el atrapamiento de ácidos grasos en la fase posprandial y que está activo en situaciones de baja concentración de insulina o de resistencia a dicha hormona. Esto podría explicar la fuerte asociación entre C3/ASP y el síndrome metabólico.

Estrategias para reducir la inflamación

Las estrategias para reducir la inflamación deberían interferir con la producción de especies reactivas de oxígeno o, mejor aun, con la vía de la proteínquinasa C y del NF-kB.

Dieta

Las modificaciones en el estilo de vida son esenciales en este contexto. La reducción de peso mejora el perfil de lípidos en plasma y la sensibilidad a la insulina y disminuye la concentración de PCR, IL-6 y ASP. Una dieta bien equilibrada debe incluir baja cantidad de ácidos grasos saturados y tiene que ser rica en ácidos grasos poliinsaturados -en particular n-3- que mejoran la función del endotelio y reducen los procesos inflamatorios.

Las vitaminas E y C y el ácido fólico se asocian con mejoría de la disfunción endotelial inducida por glucosa y triglicéridos. Además, reducen la oxidación de LDL y la adhesión de leucocitos a células endoteliales. Los polifenoles, presentes en el té verde y los vinos tintos, también ejercen acciones favorables. Es muy probable que estos agentes inhiban directamente la activación de NF-kB con menor activación de leucocitos y de células del endotelio. Los resultados de estudios clínicos con antioxidantes han sido, sin embargo, desalentadores. En cambio, la evidencia sugiere que los polifenoles contribuyen con los efectos protectores de la dieta mediterránea.

Drogas antiinflamatorias

Un blanco promisorio es la vía del NF-kB, que puede ser afectada esencialmente por dos clases de drogas: corticoides y antiinflamatorios no esteroides. La mayoría de los estudios realizados en pacientes sometidos a angioplastia o a colocación de stent mostraron que una dosis única de esteroides antes o después de la lesión del endotelio no se asocia con efecto significativo sobre la aparición de nueva estenosis. En cambio, en un grupo seleccionado de pacientes con enfermedad cardiovascular y elevada concentración de PCR luego de la colocación del stent, la administración prolongada de prednisona se asoció con reducción de la estenosis angiográfica y de los eventos cardiovasculares concomitantes. Los stent cubiertos con inmunosupresores -sirolimús- se asocian con menor aparición de nueva estenosis y de eventos cardiovasculares. La aspirina, además de inhibir la ciclooxigenasa, inhibe el NF-kB. En estudios de prevención primaria, la administración de 325 mg por día se asocia con importante reducción del riesgo cardiovascular en sujetos con PCR en el cuartilo más alto.

La angiotensina II es proaterogénica y proinflamatoria. Existen receptores para angiotensina II en leucocitos y células endoteliales. A través de la producción de especies reactivas de oxígeno, la angiotensina II promueve la activación de NF-kB, la oxidación de LDL y la disfunción endotelial. De allí la eficacia de los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina.

Como se mencionó, parte del efecto beneficioso de algunos ácidos grasos está mediado por los PPAR. Los PPAR son receptores nucleares que luego de la activación inducida por el ligando forman un heterodímero con un receptor de ácido retinoico. Este complejo activado se une posteriormente a un elemento nuclear de respuesta al PPAR que desencadena la transcripción de genes y la síntesis de proteínas con diversos efectos. Los PPAR ejercen funciones sobre el metabolismo de proteínas, glucosa y lípidos; sobre la diferenciación, proliferación y apoptosis celular y sobre la proliferación neoplásica; los procesos inflamatorios y la función del endotelio.

El PPAR-alfa se expresa en hígado, corazón, músculo y riñón y tiene efectos hipolipidémicos: reducción de triglicéridos, aumento del HDLc y menor formación de partículas de LDLc densas y pequeñas. Se supone que las cascadas de NF-kB y de proteínquinasa activada por mitógenos se controlan también por la vía del PPAR-alfa. Además de los ligandos naturales, los fibratos sintéticos se unen a este receptor.

El PPAR-beta/delta ha sido involucrado en la cicatrización de heridas y se supone que incrementa el HDLc. El tercer miembro de la familia, el PPAR-gamma, se expresa abundantemente en células adiposas y macrófagos y, en menor concentración, en páncreas, músculo esquelético, vasos, linfocitos T, neutrófilos y células de músculo liso vascular. Los PPAR-gamma promueven el depósito subcutáneo de grasa mientras que la grasa visceral se reduce. También se asocian con disminución de los triglicéridos y ácidos grasos libres plasmáticos y con aumento del HDLc. La activación de PPAR-gamma se acompaña de flujo de colesterol desde los macrófagos; con mejoría de la sensibilidad a la insulina y con varios efectos antiinflamatorios y vasculares, la mayoría de ellos mediante la inhibición de NF-kB.

La rosiglitazona y la pioglitazona (tiazolidinedionas) ejercen profundos efectos sobre la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de los lípidos y por ello son agentes muy promisorios en el tratamiento del síndrome metabólico. En estudios animales, los agonistas del PPAR-gamma se asocian con reducción del tamaño de la placa y, en pacientes con diabetes tipo 2, con inhibición de nueva estenosis luego de angioplastia. En trabajos clínicos, las tiazolidinedionas tienen numerosos efectos antiinflamatorios.

Las estatinas reducen la concentración hepática de colesterol intracelular con lo cual aumenta la expresión de receptores de LDL. Este fenómeno se asocia con mayor depuración de lipoproteínas con apoB y apoE, en particular LDL, VLDL y lipoproteínas de densidad intermedia. Las estatinas inhiben la síntesis hepática de VLDL y estimulan la lipólisis mediada por lipoproteínlipasa, lo cual podría explicar el descenso de los triglicéridos que se observa con el tratamiento. Otras acciones de las estatinas incluyen agonismo parcial sobre los PPAR-alfa y PPAR-gamma. Además de sus múltiples acciones cardiovasculares, las estatinas tienen propiedades antineoplásicas, reducen la osteoporosis y podrían atenuar la aparición de demencia y de esclerosis múltiple. Ejercen una mejoría aguda sobre la función del endotelio y tienen efecto antiinflamatorio, antitrombótico y antiproliferativo. La acción antiinflamatoria se refleja en una disminución de la concentración de citoquinas proinflamatorias y PCR y en menor activación de células endoteliales que, en ocasiones, son independientes de las propiedades hipolipidémicas.

Asimismo, las estatinas reducen la expresión de diversos marcadores de activación leucocitaria. Hasta la fecha se desconoce si las acciones son un efecto de clase o si son específicas de ciertas drogas. Aun así no hay dudas de que incluso los pacientes normocolesterolémicos con elevación de la PCR se benefician con este tratamiento. Los efectos combinados de las estatinas se reflejan en estabilización de la placa de ateroma y, a veces, en regresión de las lesiones.

Perspectivas futuras. Conclusión

Los bloqueantes del receptor de plaquetas, glucoproteína IIb/IIIa, pueden reducir los eventos cardiovasculares no sólo por su acción antitrombótica sino también por los efectos antiinflamatorios. Estas drogas inhiben la interacción entre los leucocitos y el endotelio y reducen la concentración de IL-6 y PCR.

La AS es una enfermedad inflamatoria ligada a marcadores específicos, como PCR, C3 y glóbulos blancos, cuya activación es esencial en el proceso. Es consecuencia de la activación de las células endoteliales y de los efectos de lipoproteínas, triglicéridos, ácidos grasos y glucosa, factores que a menudo aumentan en el síndrome metabólico y en la fase posprandial. Todos estos conocimientos indudablemente ayudarán a comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad y a producir nuevas estrategias de tratamiento.