Laboratorios Bagó > Bibliografías > Inhibidores Directos de la Trombina para el Tratamiento de Síndromes Coronarios Agudos sin Elevación del Segmento ST: ¿Qué, Cuándo, y Dónde?

Los síndromes coronarios agudos (SCA) son causados por la alteración repentina de una placa aterosclerótica, lo que desencadena una serie de reacciones que llevan a la activación plaquetaria y de los factores de coagulación, resultando en la formación de un trombo intravascular. En los SCA sin elevación del segmento ST la oclusión no suele ser total.La heparina no fraccionada ha sido el tratamiento de elección del SCA y en la anticoagulación previa a la intervención coronaria percutánea durante más de una década; sin embargo, los pacientes con SCA continúan en riesgo de sufrir complicaciones isquémicas aun después de recibirla. Estos datos sugieren que la formación y propagación del trombo son, en parte, resistentes a la acción de la heparina. Otras limitaciones de la heparina no fraccionada incluyen una respuesta dependiente de la dosis impredecible en el grado de anticoagulación, su neutralización por parte de plaquetas activadas y su unión a proteínas, efectos adversos de rebote al discontinuar su administración y su potencial capacidad de activar las plaquetas. El tratamiento con heparina trae complicaciones como la inducción de trombocitopenia en un 2%-3% de los pacientes, la cual conlleva una tasa de mortalidad de 25% a 50%.

Debido a estos inconvenientes se ha investigado una amplia variedad de anticoagulantes alternativos. El objetivo de los autores fue realizar un repaso de los datos actualmente disponibles sobre el uso de los inhibidores directos de la trombina en los SCA sin elevación del segmento ST.

Inhibidores directos de la trombina (IDT)

Estos agentes tienen algunas ventajas sobre la heparina. A diferencia de ésta, pueden interaccionar con la trombina tanto en su forma libre como unida. Además, los IDT no se unen a las proteínas plasmáticas o tisulares, por lo que su efecto anticoagulante es más predecible.

Los principales IDT son la hirudina, la bivalirudina y el argatroban. La hirudina y el argatroban fueron aprobados por la FDA de los EE.UU. para el tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina, y la bivalirudina como terapia anticoagulante en la intervención coronaria percutánea.

La hirudina es un inhibidor bivalente de la trombina que durante el proceso de inactivación desplaza a la fibrina de su unión con la trombina. La lepirudina y la desirudina son formas recombinantes de la hirudina y también pueden inactivar a la trombina en su forma libre o unida al coágulo. Se eliminan por vía renal, acumulándose en los pacientes con insuficiencia renal.

La bivalirudina se une a la trombina con alta afinidad y es metabolizada en el hígado. El argatroban se une de manera selectiva y reversible al sitio catalítico de la trombina eliminándose exclusivamente por metabolismo hepático.

Estudios clínicos sobre el uso de IDT en el SCA sin elevación del segmento ST

Dadas las prometedoras características de los IDT, se han realizado una cantidad importante de estudios clínicos que investigan el papel de estos agentes en el SCA. El estudio clínico aleatorizado Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO-IIb) comparó la acción de la heparina no fraccionada con la hirudina recombinante desirudina en el tratamiento de pacientes con SCA con elevación del segmento ST o sin ella. El tratamiento con hirudina se asoció con una incidencia significativamente inferior de muerte o de infarto de miocardio a las 24 horas. Sin embargo, este beneficio temprano no se mantuvo en el seguimiento a largo plazo. Entre los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST que participaron del estudio el tratamiento con hirudina se asoció con un mayor índice de complicaciones hemorrágicas que requirieron transfusión, y un índice alarmante de hemorragia intracraneana en comparación con la heparina no fraccionada.

En el estudio Organization to Asses Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS 2) 10 141 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST recibieron de forma aleatoria 72 horas de tratamiento con heparina no fraccionada o con la hirudina recombinante lepirudina. Durante las 72 horas que duró el tratamiento hubo una reducción significativa del criterio de valoración asociado de muerte o infarto de miocardio en los que recibieron hirudina en comparación con aquellos tratados con heparina. Se encontró un índice significativamente elevado de eventos hemorrágicos mayores en los pacientes que recibieron hirudina, pero la incidencia de eventos hemorrágicos que amenazan la vida fue comparable en ambos grupos.

En un metaanálisis de 11 estudios aleatorizados que incluyó 35 970 pacientes se comparó la acción de los IDT con la heparina no fraccionada en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, con SCA sin elevación del segmento ST, o pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea. Los IDT se asociaron con un riesgo significativamente menor de muerte o de infarto de miocardio a los 30 días, en comparación con la heparina no fraccionada. La incidencia de infarto de miocardio a los 30 días fue significativamente inferior en los pacientes tratados con IDT que en aquellos tratados con heparina. Lo mismo ocurrió en los sujetos con SCA sin elevación del segmento ST, llevando a una menor incidencia de muerte o de infarto de miocardio. La hirudina se asoció con más complicaciones hemorrágicas mayores en comparación con la heparina no fraccionada, mientras que la bivalirudina se relacionó con un número significativamente menor de episodios hemorrágicos mayores que la heparina no fraccionada.

Estudios clínicos han mostrado que una estrategia invasiva de angiografía coronaria sistemática y revascularización subsecuente se asocia con una mejor evolución clínica en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST, con un beneficio significativo en lo que respecta a supervivencia. El papel de los IDT en el manejo de los síndromes coronarios inestables aún no se estudió de manera prospectiva y aleatorizada. Diversos hallazgos sugieren que la hirudina podría ser particularmente beneficiosa en el tratamiento de estos pacientes pero dada su alta tasa de complicaciones hemorrágicas es necesario realizar más estudios clínicos para determinar sus dosis óptimas en el tratamiento de esta patología.

Estudios clínicos sobre el uso de IDT en intervenciones coronarias percutáneas

Hirudina: Múltiples estudios clínicos compararon la administración de inhibidores directos de la trombina con la heparina en pacientes a quienes se realizó una intervención coronaria percutánea. En un estudio aleatorizado que comparó los efectos de la administración de hirudina y de heparina no fraccionada en sujetos con angina inestable que fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea, la administración de hirudina se asoció con una reducción significativa de los efectos adversos tempranos (muerte, infarto de miocardio, revascularización urgente) dentro de las 96 horas de realizada la intervención. Sin embargo, este beneficio no se mantuvo en el seguimiento a largo plazo.

Bivalirudina: El primer estudio clínico grande de fase III que comparó esta droga con la heparina incluyó 4 098 pacientes que fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea luego de sufrir un SCA sin elevación del segmento ST o angina posinfarto que fueron tratados con heparina fraccionada o bivalirudina inmediatamente antes de la angioplastia. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia del criterio primario de valoración entre ambos grupos. Este criterio consistió en muerte intrahospitalaria, infarto de miocardio, taponamiento agudo de vasos o deterioro de la función cardíaca con requerimiento de angioplastia coronaria. En el subgrupo de pacientes con angina posinfarto la bivalirudina se asoció con una reducción significativa de la incidencia del criterio primario de valoración. El índice de complicaciones hemorrágicas mayores y la necesidad de transfusiones fueron menores en los pacientes que recibieron bivalirudina. A pesar de estos resultados prometedores, se detuvo la investigación sobre esta droga y luego se retomó realizando un nuevo análisis de estos resultados, pero cambiando el criterio de valoración primario. El nuevo criterio evaluó la incidencia de muerte, necesidad de revascularización o infarto de miocardio. Se encontró una reducción significativa en la incidencia de este criterio en los pacientes que recibieron bivalirudina en comparación con el otro grupo, tanto a los 7 como a los 90 días. Esta diferencia se mantuvo estadísticamente significativa hasta los 180 días.

Se evaluó también la eficacia y seguridad de la combinación de la bivalirudina con la inhibición de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa, demostrándose que esta combinación es segura y al menos tan efectiva como la combinación con heparina no fraccionada en pacientes que requieren intervención coronaria percutánea, previniendo sus complicaciones hemorrágicas e isquémicas. Estos hallazgos convierten a la bivalirudina en una alternativa interesante a la heparina no fraccionada en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas.

Conclusión

Los autores concluyen señalando que mientras que los resultados de los estudios clínicos sobre la hirudina muestran un aumento en los riesgos de padecer hemorragias, los trabajos sobre la bivalirudina en las intervenciones coronarias percutáneas son más alentadores. Con una reducción de las complicaciones hemorrágicas, la bivalirudina se convierte en una opción terapéutica alternativa a la heparina no fraccionada.

Para finalizar, destacan que el papel de la bivalirudina en el tratamiento temprano del SCA sin elevación del segmento ST necesita ser estudiado en trabajos prospectivos y en comparación con otros agentes antitrombóticos que hayan sido extensamente estudiados, como la heparina no fraccionada o la heparina de bajo peso molecular.