Laboratorios Bagó > Bibliografías > Efectos del Aporte Prolongado de Vitamina E sobre Eventos Cardiovasculares y Cáncer. Estudio Controlado y Aleatorizado

Introducción

El daño oxidativo ha sido involucrado en la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y en el cáncer, las dos causas principales de muerte. El colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad se torna más aterogénico cuando sufre transformación oxidativa y muchos carcinógenos crean radicales libres de oxígeno que dañan el ADN y otras estructuras celulares, con lo cual inician y promueven el desarrollo tumoral. Es por ello que se prestó gran atención al posible efecto beneficioso de las vitaminas antioxidantes en la prevención de dichas enfermedades.

El alfa tocoferol, la forma predominante y más activa de la vitamina E en el hombre, es el principal antioxidante en las fases lipídicas. En modelos animales se vio que el alfa tocoferol reduce las lesiones de ateroma, la proliferación de células de músculo liso vascular, la adhesión de plaquetas y la activación de la proteinquinasa C. Por su parte, en el hombre es capaz de mejorar la función del endotelio; diversos estudios epidemiológicos indicaron relación inversa entre el riesgo cardiovascular y la ingesta de vitamina E.

La vitamina parece igualmente atractiva en la prevención de cáncer ya que los antioxidantes pueden neutralizar el daño celular y la transformación maligna. Además, el alfa tocoferol puede prevenir el cáncer al inhibir la proliferación celular y la angiogénesis, al promover la apoptosis e incrementar la función inmunológica. En estudios de observación, las dietas ricas en frutas y verduras se acompañaron de menor incidencia de diversas neoplasias y se encontró asociación inversa entre los niveles de alfa tocoferol y el riesgo de cáncer de pulmón, de próstata, oral y faríngeo y colorrectal. A pesar de estos hallazgos, la mayoría de los estudios clínicos controlados y aleatorizados no pudieron confirmar el presunto beneficio adjudicado a la ingesta elevada de vitamina E en la prevención de eventos cardiovasculares; asimismo, con algunas excepciones, los trabajos en cáncer han sido desalentadores. Se sugirió que los resultados no fueron los esperados por la duración relativamente corta de las investigaciones (en general, 3 a 5 años); es posible que se requiera mayor tiempo de seguimiento.

El Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) se llevó a cabo entre 1993 y 1999 y encontró un efecto nulo del aporte de vitamina E sobre la incidencia de eventos cardiovasculares luego de 4.5 años de tratamiento en promedio. Con la finalidad de evaluar si la intervención de mayor duración podría asociarse con el beneficio esperado se programó la extensión de dicha investigación: HOPE-The Ongoing Outcomes, HOPE-TOO.

Métodos

Los autores recuerdan que el HOPE fue un estudio internacional, multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, 2 x 2 que evaluó el efecto de ramipril (10 mg por día) versus placebo y vitamina E (400 UI/día) versus placebo en 9 541 pacientes con riesgo alto de sufrir eventos cardiovasculares. Los participantes tenían al menos 55 años, antecedente de enfermedad coronaria o vascular periférica, accidente cerebrovascular previo (ACV) o diabetes y por lo menos otro factor de riesgo cardiovascular. No debían tener insuficiencia cardíaca o fracción de eyección de menos de 40%, hipertensión no controlada o nefropatía franca. Tampoco debían haber presentado infarto de miocardio o ACV en las 4 semanas previas al estudio y no debía estar planificada la revascularización coronaria.

Al finalizar el HOPE, en 1999, todos los centros participantes fueron invitados a continuar en la fase de extensión (HOPE-TOO), hasta 2003; 174 de los 267 centros originales accedieron a seguir la investigación. Un total de 3 994 individuos aceptaron continuar con la asignación de vitamina E o placebo. Debido a que durante la fase original del HOPE se comprobó claramente la eficacia del ramipril, esta terapia se recomendó a todos los pacientes. Los niveles plasmáticos de la vitamina se determinaron con cromatografía líquida en un subgrupo aleatoriamente seleccionado de cada grupo.

El objetivo principal del HOPE-TOO fue evaluar el efecto del aporte prolongado de vitamina E sobre el riesgo de cáncer, sobre la mortalidad por cáncer y sobre la incidencia de eventos cardiovasculares (combinación de infarto de miocardio, ACV y muerte por causas cardiovasculares).

Resultados

A los 2 años de investigación (HOPE), la concentración plasmática de vitamina E aumentó a 48.7 mmol/l en el grupo activo mientras que se mantuvo sin cambios en el grupo placebo. La vitamina se toleró bien y no se registraron efectos adversos en relación con su uso.

No se observaron diferencias significativas en la incidencia de cáncer y de muerte por cáncer en el análisis primario del HOPE, como tampoco en los análisis de sensibilidad que incluyeron todos los enfermos en los centros que continuaron la fase de extensión. Aunque la evaluación preliminar sugirió un cierto beneficio de la vitamina E sobre la frecuencia de cáncer de pulmón, el análisis posterior no demostró que la diferencia fuera estadísticamente significativa.

No se constataron diferencias en el punto principal de evaluación cardiovascular o en sus componentes individuales, en los fallecimientos, en las internaciones por angina inestable o en los procedimientos de revascularización. En general, la frecuencia de insuficiencia cardíaca y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca fueron más altas en el grupo tratado con vitamina E. Este incremento del riesgo fue semejante en los diversos subgrupos definidos de antemano según el uso de ramipril, sexo, antecedente de enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión, presión arterial sistólica, frecuencia cardíaca y utilización de otras drogas. El modelo de regresión identificó el tratamiento con vitamina E como factor predictivo independiente de riesgo de insuficiencia cardíaca.

La fracción de eyección ventricular de inicio fue semejante en el grupo asignado a vitamina E y a placebo. Durante los 4 años de estudio se registró un descenso promedio de 1.86% en el grupo activo y de 0.58% en el grupo placebo (p = 0.02).

Discusión

El principal hallazgo de la investigación actual, señalan los autores, es la confirmación de la falta de beneficio de la vitamina E en la prevención de cáncer o de eventos cardiovasculares importantes aun después de un período prolongado de tratamiento y observación. Más aun, el trabajo motiva preocupación por cuanto sugiere un posible incremento en el riesgo de aparición de insuficiencia cardíaca en relación con la terapia.

La vitamina E no ejerció efecto beneficioso alguno sobre la incidencia de neoplasias en general ni por localizaciones en particular. Tampoco fue beneficiosa en términos de prevención de infarto de miocardio, ACV, angina inestable, necesidad de revascularización y mortalidad total. La duración de la terapia y de la observación y el amplio número de episodios cardiovasculares categóricamente excluyen cualquier efecto beneficioso de la vitamina E, añaden los especialistas. Por el contrario, se comprobó un aumento inesperado en la incidencia de insuficiencia cardíaca en pacientes asignados a vitamina E, por mecanismos que no se comprenden aún claramente. Sin embargo, es posible que tenga que ver la capacidad potencial del alfa-tocoferol de convertirse en un prooxidante en un medio determinado y, así, deprimir la función del miocardio. Por su parte, la ingesta en cantidades superiores a las aportadas con una dieta equilibrada podría asociarse con un desplazamiento de otros antioxidantes liposolubles, con alteración de los sistemas naturales antioxidantes y reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

En conclusión, afirman los autores, los estudios HOPE y HOPE-TOO demuestran que la administración diaria de 400 UI de vitamina E durante 7 años en promedio no tiene efecto positivo sobre la incidencia de cánceres fatales y no fatales, sobre la aparición de eventos cardiovasculares o sobre la mortalidad. Por el contrario, parece asociarse con un incremento del riesgo de aparición de insuficiencia cardíaca, un punto de especial preocupación que motiva una alerta especial en pacientes con enfermedad vascular o diabetes.

El estudio tiene otras consecuencias desde el punto de vista de la salud pública. Existe una tendencia generalizada a considerar los productos naturales -entre ellos las vitaminas- como elementos seguros aun cuando no se haya demostrado su eficacia. Sin embargo, el trabajo actual cuestiona esta creencia y obliga a planificar estudios clínicos aleatorizados y controlados para establecer con precisión el verdadero papel de dichos «productos naturales» en presuntos beneficios para la salud, concluyen.