Laboratorios Bagó > Bibliografías > Hiperhomocisteinemia Moderada: Fisiopatología de la Lesión Endotelial e Implicancia Clínica

La identificación de nuevos marcadores de riesgo ateroesclerótico es importante para lograr una mejor comprensión de la fisiopatología de esta enfermedad y para desarrollar nuevas medidas de prevención. En los últimos años, la hiperhomocisteinemia se ha considerado un factor de riesgo cardiovascular. La homocistinuria, en su forma homocigota, se caracteriza por una alta morbilidad y mortalidad debido a episodios tromboembólicos. Además, muchos investigadores sugieren que niveles moderadamente elevados de homocisteína también causan aterogénesis.

Metabolismo de la homocisteína

La homocisteína es un producto intermedio del metabolismo de la metionina, aminoácido esencial aportado por las proteínas de la dieta. Aproximadamente el 50% de la homocisteína se combina en forma irreversible con la serina y genera cistationina, reacción mediada por la enzima cistationina beta-sintetasa y su cofactor, la vitamina B6. La homocisteína también puede seguir la vía de la remetilación y regenerar metionina a través de 2 mecanismos. Uno de ellos requiere la presencia de la enzima 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa, metilcobalamina y metiltetrahidrofolato, cofactor y cosubstrato, respectivamente. La enzima betaína-homocisteína metiltransferasa cataliza la otra vía. Los niveles plasmáticos de homocisteína reflejan su concentración intracelular y la integridad de las vías implicadas en su metabolismo.

Métodos de dosificación

La homocisteína plasmática puede medirse a través de diversos métodos: analizador de aminoácidos, método radioenzimático, espectometría en masa tándem, cromatografía gaseosa-espectrometría de masa y cromatografía de alta presión con detección fluorimétrica o electroquímica. Aproximadamente el 70% de la homocisteína plasmática circula unida a las proteínas, el resto circula libre, reducida o combinada con otra molécula de homocisteína (homocistina) o con cisteína (disulfuro mixto). La conservación de las muestras de sangre en hielo es fundamental, dado que si permanecen a temperatura ambiente por más de 4 horas se observa un incremento de hasta 35% en la concentración de homocisteína. En la actualidad, el método de rutina recomendable es la determinación de los niveles totales de homocisteína plasmática. La medición de los niveles basales se realiza en ayunas y los valores oscilan entre 5 y 15 µmol/l. El rango de normalidad varía según el método utilizado, la edad, la raza y el sexo de la población evaluada. La concentración basal de homocisteína puede ser normal en algunos sujetos, a pesar de presentar una alteración de su metabolismo. Se utiliza la prueba de sobrecarga oral a la metionina para diagnosticarla, aunque algunos autores no recomiendan este método por su alto costo y el tiempo que requiere.

Causas de hiperhomocisteinemia

Puede ser congénita o adquirida y tener un origen multifactorial. La causa más frecuente de homocistinuria congénita es el defecto de la enzima cistationina beta-sintetasa, cuyo gen se halla codificado en el cromosoma 21. Se describieron distintos tipos de mutaciones que afectan su actividad y el defecto se transmite en forma autosómica recesiva. La incidencia del defecto homocigota es de 1/200 000 en los recién nacidos vivos; la del defecto homocigota es mayor y oscila entre 1/70 y 1/2 003. La causa más común de hiperhomocisteinemia adquirida es la carencia de folatos, vitamina B6 o B12, o ambas. Otras causas pueden ser los fármacos que interfieren con el metabolismo de estas vitaminas, la insuficiencia renal crónica y las neoplasias.

Fisiopatología de la lesión vascular

La homocisteína induciría el desarrollo de enfermedad cardiovascular a través de distintos mecanismos que incluyen la disfunción endotelial y las alteraciones en la función plaquetaria y los factores de coagulación. Respecto de la disfunción endotelial, estudios in vivo mostraron que la infusión intravenosa de homocisteína en babuinos produjo descamación del endotelio de la aorta y disminución de la supervivencia plaquetaria. El daño fue proporcional a la concentración de homocisteína. Los resultados de los distintos estudios fueron contradictorios y se postuló que las diferencias se deberían a una especificidad de respuesta relacionada con la especie o con diferencias metodológicas como el tipo de homocisteína utilizada. En ratones con deficiencia de cistationina beta-sintetasa se observó un importante retraso del crecimiento y cambios histopatológicos hepáticos con hepatocitos de gran tamaño, multinucleados o binucleados, con nucléolos e inclusiones lipídicas citoplasmáticas. En animales con hiperhomocisteinemia ocasionada por cambios en la dieta se observaron fenómenos tromboembólicos, alteraciones en la reactividad vascular a agentes vasodilatadores, cambios degenerativos en la pared vascular y proliferación de células musculares lisas con acumulación de colágeno.

Los estudios in vitro mostraron un efecto citotóxico directo de la homocisteína en las células endoteliales en cultivo; el daño se produciría a través de un mecanismo oxidativo, mediado por radicales libres. La homocisteína afecta las propiedades vasodilatadoras de la célula endotelial, sobre todo por una disminución de la producción de óxido nítrico. La superficie endotelial dañada puede expresar sustancias procoagulantes. También se observó que la homocisteína inhibe la activación de la proteína C y la expresión de la trombomodulina en la superficie endotelial.

Enfermedad vascular

Los sujetos homocigotos para el defecto de la enzima beta-sintetasa se caracterizan por presentar alteraciones esqueléticas, ectopia lentis, retardo mental, ateroesclerosis precoz y fenómenos tromboembólicos. Existen evidencias de que la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes son los episodios tromboembólicos. Además, se ha postulado que los niveles moderadamente elevados de homocisteína, como los que se observan en los pacientes heterocigotos, constituyen un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular.

Tratamiento

Los niveles elevados de homocisteína pueden reducirse mediante el aporte de folatos, piridoxina, cobalamina o betaína. Se demostró que el tratamiento con ácido fólico es efectivo para la reducción en un 30% de los niveles basales de homocisteína en sujetos normales y, en pacientes con insuficiencia renal, se indicó que el tratamiento con 5 a 10 mg/día de ácido fólico reduce los niveles de homocisteína en un 30% al 60%. Algunos autores señalan el riesgo de la administración indiscriminada de ácido fólico, dado que se podría enmascarar una carencia de vitamina B12, por lo que sugieren su administración simultánea. Se realizaron distintos estudios para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con hiperhomocisteinemia moderada y patología vascular y se utilizaron diversos esquemas con distintos resultados. Los resultados obtenidos con ácido fólico (2 a 10 mg/día) fueron buenos, mientras que la piridoxina administrada como único tratamiento redujo sólo los valores de homocisteína por sobrecarga oral de metionina. Además, se utilizaron otros esquemas que incluyeron distintas concentraciones y combinaciones de folatos, piridoxina, colina, betaína y cobalamina.

Los pacientes que responden al tratamiento presentan un número significativamente menor de complicaciones, en comparación con los que no responden. Hasta el momento no se determinó si la corrección de la hiperhomocisteinemia moderada se acompaña de una disminución de la presentación de episodios trombóticos o una mejoría del proceso ateroesclerótico. Se realizó una estimación de la reducción potencial de los niveles de homocisteína si los alimentos se fortificasen con ácido fólico mediante el análisis de la incidencia de muertes por cardiopatía isquémica en los EE.UU. y la prevalencia de hiperhomocisteinemia comunicada en diversas publicaciones. Además, se calculó que si se lograse reducir el número de episodios trombóticos se podrían evitar hasta 50 000 muertes por año aproximadamente.

Conclusiones

La hiperhomocisteinemia produce daño endotelial a través de la alteración de la estructura y función del endotelio y del incremento del estado oxidativo, que provoca modificaciones de la matriz extracelular subendotelial y daño intracelular; también se observa un aumento de los fenómenos trombóticos. Los niveles elevados de homocisteína son un factor de riesgo para la aparición de fenómenos tromboembólicos. Además, los estudios realizados hasta el momento confirman que existe una asociación entre los niveles moderadamente elevados de homocisteína y un mayor riesgo de isquemia coronaria, cerebral o arterial periférica, así como de tromboembolismo venoso. En la mayoría de los casos, la hiperhomocisteinemia puede corregirse con el aporte de folatos, piridoxina o vitamina B12. Según los autores, todavía queda por evaluar la dosis de cofactores a utilizar, sus combinaciones posibles y el impacto del tratamiento en la progresión de la enfermedad aterotrombótica.