Laboratorios Bagó > Bibliografías > Mejoría Sintomática y de la Capacidad de Ejercicio luego del Trasplante Autólogo, Transendocárdico y de Células Mononucleares de la Médula Osea en Pacientes con Cardiopatía Isquémica Grave, Sustentada Hasta el Sexto Mes de Evolución

Introducción

El número de pacientes con cardiomiopatía isquémica se incrementa en forma progresiva debido a la mejoría de las diversas técnicas de revascularización miocárdica que permiten resultados cada vez más efectivos. Estos pacientes generan una cifra por encima de 400.000 internaciones por año.

Distintas estrategias terapéuticas han sido evaluadas para el tratamiento de los trastornos secundarios de la disfunción ventricular y del déficit perfusional, crónico y refractario, de las técnicas disponibles de revascularización miocárdica. Estas estrategias incluyen el uso intermitente o a largo plazo de uroquinasa, la neuroestimulación, la revascularización transmiocárdica con láser, radiofrecuencia o mecánica y la neoangiogénesis por medio del implante de factores de crecimiento endoteliales. Sin embargo, ninguna de estas técnicas ha demostrado suficiente efectividad como para justificar su empleo clínico rutinario y modificar el pronóstico de estos pacientes.

En la actualidad, varios estudios recientes han sugerido que células originales de la médula ósea (MO) también participan en forma activa de la regeneración de diversas estructuras del sistema cardiovascular. El implante de células para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se encuentra en etapa de investigación en varios centros del mundo. Hasta la fecha, dos fuentes de células se utilizaron en seres humanos: la musculatura esquelética (que origina los mioblastos) y la MO (que es la fuente de células madre en los adultos). La utilización de células de la MO en experimentos de neovascularización a través de la vía intracoronaria, la transendocárdica y la transpericárdica coincide con la bibliografía internacional. En modelos experimentales de isquemia miocárdica aguda y crónica, el implante de células mononucleares de médula ósea (CMMO) ha mejorado la contracción y la perfusión miocárdica. Estos resultados se reprodujeron en estudios clínicos recientes de fase I en seres humanos.

El objetivo de este estudio consiste en evaluar la evolución clínica hasta los 6 meses luego del trasplante autólogo de células mononucleares de médula ósea, y plantea que este tratamiento es capaz de promover la neovascularización y, por ende, provocar mejoría sintomática y de la capacidad de ejercicio en pacientes con cardiopatía isquémica grave, sin indicación de otras alternativas de revascularización.

Métodos

El estudio fue de tipo prospectivo y no aleatorizado e incluyó 21 pacientes con cardiopatía isquémica grave sin otra opción de terapia de revascularización. Los criterios de inclusión abarcaron enfermedad arterial coronaria crónica con defecto de perfusión reversible detectado con SPECT, fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo < 40%, revascularización miocárdica percutánea o quirúrgica no electivas, sin posibilidad de revascularización miocárdica percutánea o quirúrgica y consentimiento informado libre y firmado.

Los criterios de exclusión fueron la dificultad en el acceso vascular para procedimientos percutáneos, historia de neoplasia u otra comorbilidad previa o concomitante que tuviera impacto en la supervivencia del paciente a corto plazo, arritmias ventriculares malignas, aneurisma del ventrículo izquierdo, anormalidades de laboratorio no explicadas, tejido óseo con aspecto radiológico anormal, enfermedad hematológica primaria, infarto agudo del miocardio en los 3 meses previos a la inclusión al protocolo, presencia de trombo intraventricular, inestabilidad hemodinámica, fibrilación auricular o cualquier otra condición que pusiera en riesgo la vida del paciente.

Para los síntomas de angina e insuficiencia cardíaca se siguió la clasificación de la Sociedad Canadiense de Cardiología y de la New York Heart Association, respectivamente.

Además, se realizaron las siguientes evaluaciones: ergometría con evaluación del máximo consumo de O2, ecocardiograma unidimensional y bidimensional con Doppler, centellografía miocárdica con estrés farmacológico con dipiridamol, medición del péptido natriurético cerebral, electrocardiograma y evaluación clínica.

Los pacientes del grupo tratado se sometieron a evaluación invasiva con coronariografía, ventriculografía izquierda y mapeado electromecánico inmediatamente antes del procedimiento de inyección y 4 meses después. El mapeado identificó el sitio viable del miocardio y guió la inyección de la solución con células mononucleares. Los pacientes del grupo control se sometieron sólo a los estudios no invasivos del protocolo. Luego, ambos grupos fueron sometidos a la reevaluación de seguimiento a los 2 y 6 meses. En el momento de la inclusión al protocolo, todos los pacientes se encontraban con tratamiento clínico completo y en la dosis máxima tolerada.

Aspirado, aislamiento de células mononucleares de la médula ósea. El aspirado se efectuó 4 horas antes de la inyección transendocárdica y 50 ml de aspirado de médula ósea se obtuvieron de la cresta ilíaca posterior de los pacientes del grupo tratado, bajo anestesia local más sedación/analgesia. Las células mononucleares fueron aisladas, lavadas en forma exhaustiva con solución salina heparinizada, con 5% de albúmina de seres humanos y, luego, filtradas con un tamiz de nylon de 100 µm, para remover los agregados celulares.

El implante de células mononucleares de médula ósea. Los pacientes del grupo tratado fueron trasladados al laboratorio de intervención 3 horas antes del procedimiento, para la realización de coronariografía y ventriculografía izquierda seguida del mapeado electromecánico, a fin de identificar áreas viables del miocardio (voltaje unipolar preservado y actividad mecánica disminuida). Las 15 inyecciones de 0.2 ml (25.5 ± 6.3 x 106 células/paciente) se realizaron en puntos según las características antes mencionadas.

Resultados

No existieron diferencias en cuanto a las características clínicas entre los grupos. Los pacientes habían sido tratados siguiendo las normas brasileñas para tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Todos los pacientes utilizaron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) u inhibidores de los receptores de angiotensina. Setenta y uno por ciento de los pacientes del grupo tratado y 50% de los del grupo control recibían beta bloqueantes. No se comprobaron diferencias en el uso de nitratos, IECA, beta bloqueantes o diuréticos en los 6 meses de seguimiento.

La viabilidad celular resultó superior al 95%. Los cultivos de los aspirados para hongos y bacterias resultaron negativos. El tiempo total del procedimiento abarcó 81 ± 19 minutos y los mapeados electromecánicos se ubicaron en 92 ± 16 puntos. No se presentaron complicaciones mayores relacionadas al procedimiento y todos los pacientes fueron dados de alta 48 horas después del mismo. Los pacientes del grupo tratado presentaron menos síntomas de insuficiencia cardíaca y ninguno de angina luego de 2 y 6 meses de seguimiento, comparados con el grupo control. No se manifestaron arritmias ventriculares graves en el análisis con Holter en las 24 horas inmediatamente posteriores al procedimiento y en los seguimientos a los 2 y 6 meses. Existió una tendencia a la reducción en el número de extrasístoles ventriculares de 4 445 ± 8 512/24 horas a 941 ± 1 244/24 horas, patrón que se mantuvo hasta el sexto mes de seguimiento.

A los 6 meses de seguimiento, entre todos los valores de laboratorio, sólo los niveles séricos de creatinina habían cambiado entre los 2 grupos (control y tratado), con incremento en el grupo control, en comparación con el grupo tratado. Los niveles de la proteína C reactiva (PCR) no mostraron cambios significativos entre los 2 grupos al inicio del tratamiento y a los 2 y 6 meses. A los 6 meses, se produjo un incremento del péptido natriurético cerebral en el grupo control respecto del grupo tratado.

En la evaluación inicial, la geometría ventricular era diferente entre los grupos. El grupo control presentó volúmenes sistólicos y diastólicos finales menores y una FE inicial mayor. Sin embargo, en el seguimiento a los 6 meses, la FE disminuyó de manera significativa en el grupo control, pero no en el grupo tratado. Los volúmenes cavitarios se mantuvieron iguales en ambos grupos.

Asimismo, el tamaño total del defecto de perfusión reversible (isquemia) en el grupo tratado manifestó una reducción absoluta significativa de 10% al cabo de 2 meses, respecto del grupo control. Al final de los 6 meses, esta reducción absoluta del área isquémica perdió 4% de su impacto inicial, manteniendo una reducción absoluta, respecto de la evaluación inicial, de 6%.

Discusión

Los resultados de este estudio sugieren, por primera vez, que la inyección transendocárdica de CMMO es una terapia segura, tanto en el corto plazo como en su evolución hasta los 6 meses, en pacientes con disfunción ventricular izquierda grave. La demostración objetiva de mejoría de la perfusión es fundamental cuando se lidia con técnicas de angiogénesis, que cuentan con datos en la bibliografía que demuestran su susceptibilidad al efecto placebo.

Aunque el número pequeño de pacientes y el diseño abierto del estudio justifican las diferencias estadísticas observadas en la comparación de algunas variables, los datos presentados sugieren que los resultados demostrados pueden ser secundarios a la mejoría de la perfusión miocárdica. Según los autores, existe un gran potencial clínico para esta técnica y, en el futuro, se requieren más investigaciones conducidas en estudios más grandes.