Proteínas Morfogenéticas Oseas en la Calcificación Vascular

• AUTOR : Hruska KA, Mathew S y Saab G
• TITULO ORIGINAL : Bone Morphogenetic Proteins in Vascular Calcification
• CITA : Circulation Research 97(2):105-114, Jul 2005
• MICRO: Las proteínas morfogenéticas óseas son esenciales en el proceso de formación normal del hueso. Sin embargo, cada vez hay más indicios de que participan en procesos patológicos tales como la calcificación vascular.
  

La calcificación vascular se asocia con morbilidad y mortalidad sustanciales. Existen 4 tipos de calcificación: la de la íntima (placas ateroscleróticas), la de la túnica media, la de válvulas cardíacas y la calcifilaxia vascular. La calcificación de la túnica media o esclerosis de Mönckeberg se asocia con el envejecimiento, la diabetes y la enfermedad renal crónica (ERC). Las vías que participan en la alteración difieren según el tipo de calcificación vascular, pero se han observado varias similitudes entre la calcificación de la íntima y de la media. Algunos estudios recientes en animales mostraron expresión de factores de transcripción de osteoblastos y de condrocitos; en los vasos calcificados también existe expresión de proteínas de matriz ósea que sugieren osteogénesis y formación de cartílago. Los diversos modelos de enfermedad confirmaron el papel esencial de dichos factores de transcripción en la formación normal de hueso y estos hallazgos motivaron la teoría de que la calcificación vascular estaría inducida, al menos en parte, por un proceso similar al de la osteogénesis. Así, en la alteración de los vasos participarían células con un fenotipo similar al de los osteoblastos y con capacidad de mineralizar la matriz extracelular. Los autores comentan que existen 2 tipos de formación de hueso: la formación de hueso endocondral con un intermediario cartilaginoso y la de hueso intramembranoso con la participación de células precursoras mesenquimáticas que dan origen a osteoblastos. La aterosclerosis de la íntima involucra la osificación endocondral, mientras que en la calcificación de la túnica media se presenta más formación de hueso intramembranoso.

Aún se discute el origen de las células símil osteoblastos en la calcificación vascular. Algunos grupos sostienen que éstas derivan de la propia pared del vaso y, de hecho, se ha observado que células de aorta en cultivo pueden experimentar calcificación espontánea. Otros investigadores encontraron múltiples linajes de células mesenquimáticas, entre ellos, osteoblastos, y otros grupos describieron precursores mesenquimáticos circulantes (monocitos CD14+). También es posible la migración de miofibroblastos en la pared vascular con posterior mineralización, fenómeno que podría ocurrir en sujetos con diabetes.

Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP [bone morphogenetic proteins]), la familia de las glucoproteínas Wnt y las hormonas sexuales son algunos de los factores anabólicos que determinan el contenido mineral óseo y, por ende, también serían importantes en la fisiopatología de la calcificación vascular.

Proteínas morfogenéticas óseas

Son un grupo de al menos 20 polipéptidos con funciones importantes en la organogénesis de diversos tejidos. Integran la superfamilia del factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta) e interactúan con receptores específicos transmembrana. La unión al receptor tipo II induce activación del receptor tipo I y transcripción de genes mediante la fosforilación y translocación de factores de transcripción reguladores Smad. En el sujeto adulto, las BMP cumplen funciones importantes durante la embriogénesis y en el mantenimiento y la reparación de hueso y de otros tejidos. En esencia, los TGF-beta son inhibidores del crecimiento epitelial y de la función inmunológica y hematológica; asimismo, son fuertes inductores del crecimiento de tejido conectivo.

Los autores destacan que, a pesar de la enorme diversidad de acción de los TGF-beta, el sistema involucrado en la transducción de señales es bastante simple. El mecanismo básico incluye 2 receptores serina-treonina quinasa y 1 familia de sustratos de receptor (proteínas Smad) que se movilizan hacia el núcleo. El ligando se acopla con el complejo del receptor que activa las Smads y estas últimas se ensamblan con complejos que regulan la transcripción génica. Los receptores tipo 1 tienen un dominio específico, la región Gs, cuya fosforilación acompaña la activación de la quinasa y la fosforilación de proteínas Smad reguladoras, únicos sustratos directos que intervienen en las respuestas génicas a los integrantes de la familia del TGF-beta. Cuando un complejo Smad se une al ADN controla la transcripción de genes blanco al alterar la estructura del nucleosoma y el remodelamiento de la cromatina. En el proceso de señalización también participan cofactores, coactivadores y correpresores. Las diferencias en la cinética y en la forma de interactuar de los distintos ligandos con sus receptores, de estos últimos con las Smads y de las Smads con los genes blanco explican las discrepancias funcionales importantes -aunque sutiles desde el punto de vista bioquímico- en las vías de señalización que surgen a partir de los TGF-beta.

Existe un grupo de Smads que actúa en forma antagónica -Smad6 y Smad7- y que anula la transducción de señales provenientes de integrantes de la familia TGF-beta. Smad7 inhibe la fosforilación de Smad al ocupar los receptores tipo 1 para TGF-beta, activina y BMP. En condiciones basales, esta proteína se ubica preferentemente en el núcleo y migra al citoplasma cuando TGF-beta estimula. En general, Smad6 inhibe la señalización derivada de BMP por competición con Smad4. Los ratones con deficiencia de Smad6 presentan múltiples defectos en el sistema cardiovascular.

BMP en el desarrollo esquelético y en la regulación de osteoblastos

Las BMP son el producto de una gran familia de genes cuyos miembros se relacionan unos con otros por cierta similitud de secuencia pero con un amplio espectro de funciones biológicas. La acción de las BMP secretadas también puede determinar la presencia de antagonistas extracelulares. Las BMP con mayor potencial osteogénico son las BMP 2, 4, 5, 6, 7 y 9. La 2 y la 4 y la 5, 6 y 7 se encuentran estrechamente relacionadas. Con excepción de la BMP-7, todas se han encontrado en sitios de calcificación vascular. En general, la BMP-2 y BMP-4 se asocian más con arteriopatía calcificada, mientras que debe destacarse que la BMP-7 ejerce una función inhibitoria.

BMP-2 y BMP-7 son cruciales en la formación de hueso y de otros tejidos; los ratones con deficiencia de BMP-2 mueren en los primeros días de gestación por defectos cardiológicos, antes de la formación ósea. En la osteogénesis, ambas inducen la expresión de factores críticos de transcripción en células precursoras mesenquimáticas, con lo cual inducen la diferenciación a osteoblastos. Por su parte, los ratones con deficiencia genéticamente inducida de BMP-7 mueren luego del nacimiento con alteraciones esqueléticas por menor mineralización, defectos oculares y displasia renal. Esta última afección sugiere que BMP-7 también es importante en el proceso de desarrollo del riñón. De hecho, en la vida posnatal existe expresión de BMP-7 en podocitos glomerulares y en nefrones distales. Dado que las enfermedades renales se asocian con defectos del anabolismo esquelético, esta asociación debe estudiarse con mayor precisión.

Aunque BMP-2 y BMP-7 se relacionan con propiedades inductoras óseas, los resultados de distintos estudios han sido contradictorios; sin embargo, en términos generales parece existir bastante discrepancia en la acción de ambas proteínas.

BMP en la vasculatura

En general, las células de músculo liso vascular (CMLV) residen en la capa media de la pared del vaso en un estado de diferenciación y sus propiedades contráctiles regulan el tono vascular. No obstante, las CMLV tienen la capacidad de entrar de manera reversible en un estado de proliferación y producción de grandes cantidades de matriz extracelular. El pasaje de un estado a otro se asocia con pérdida de marcadores de células de músculo liso relacionados con la capacidad de contracción. Asimismo, se considera que esta transición es esencial en la patogenia de la aterosclerosis y de la enfermedad de Mönckeberg, dado que en ambas enfermedades existe disminución de la expresión de marcadores de células de músculo liso en placas y áreas de calcificación. En regiones vasculares calcificadas se expresan BMP-2, BMP-4 y BMP-6. La primera sería capaz de inhibir la proliferación de CMLV y, por lo tanto, es posible que dicha proteína ejerza funciones distintas según el estado de la célula. También se observó que BMP-2 es capaz de inducir apoptosis en CMLV de pulmón y se sabe que la apoptosis es un proceso esencial en el inicio y la propagación de la calcificación de las células vasculares.

Inducción de mineralización de la matriz vascular por BMP-2

La BMP-2 se expresa en células de lesiones ateroscleróticas, en miofibroblastos de adventicia y en las células de la túnica media. La inducción de BMP-2 en la vasculatura se relacionaría con el estrés oxidativo, la inflamación y la hiperglucemia. La proteína es un fuerte inductor óseo y su expresión promueve la elaboración de factores específicos de transcripción que intervienen en la formación de hueso, en la diferenciación de osteoblastos, en la formación de hueso osteocondral y en la neovascularización.

El gen MSX2 sería de máxima importancia en la calcificación vascular asociada con BMP-2. Diversas mutaciones en dicho gen son causa, entre otras, de la craneosinostosis tipo Boston de transmisión autosómica dominante y de defectos de osificación. El gen es un regulador esencial en la formación de hueso intramembranoso y diversos estudios mostraron su participación en la calcificación de la media vascular. Este gen actúa mediante la estimulación de osterix (Osx), regulador transcripcional global de la mineralización y de la diferenciación de osteoblastos. Osterix es un factor de transcripción con cinc que se expresa en los huesos en formación. Su actividad es necesaria para la inducción de fosfatasa alcalina y para la mineralización, y es el segundo factor de transcripción específico de osteoblastos activado por BMP2. Su deficiencia se asocia con ausencia de formación de hueso y su participación parece crucial en la calcificación vascular de la túnica media.

El papel de BMP-2 en la calcificación vascular estaría modulado por los efectos de la proteína de la matriz Gla (MGP), inhibidor de la calcificación. Los ratones con deficiencia genética inducida de MGP presentan calcificación amplia de la capa media vascular en ausencia de aterosclerosis. Las CMLV de aorta de ratones con deficiencia de MGP sufren diferenciación condrogénica y osteogénica cuando reciben tratamiento con BMP-2. En la aterosclerosis y en la esclerosis de Mönckeberg, la expresión de MGP se encuentra totalmente reducida antes de la calcificación.

Efectos de BMP-7 sobre el fenotipo de CMLV

A diferencia de BMP-2, BMP-7 promueve el fenotipo de CMLV. En conjunto, los hallazgos sugieren el papel de las Smads inhibitorias en la homeostasis del sistema cardiovascular adulto. Sin embargo, aún no se comprende cómo 2 proteínas que utilizan el mismo receptor y que activan las mismas Smads reguladoras ejercen una acción tan diferente sobre las CMLV.

BMP: relación entre la formación de hueso, fósforo y calcificación vascular

En las ERC, la calcificación de la túnica media es un hallazgo muy común y en todos los pacientes se observa remodelamiento esquelético: osteodistrofia renal. El trastorno oscila desde una alteración ósea, fundamentalmente adinámica (ausencia de adaptación a la pérdida de anabolismo esquelético), a la osteodistrofia con elevado recambio óseo como consecuencia de hiperparatiroidismo secundario (cuando hay adaptación). En el primer caso, la resorción de hueso supera a la formación, aunque este último proceso también se incrementa; el resultado final es la liberación de fósforo en la circulación. En la osteodistrofia con bajo recambio óseo se presenta hiperfosfatemia por menor formación de hueso. En cualquier caso, en las ERC -como consecuencia de la osteodistrofia renal-, la hiperfosfatemia estimula a la vasculatura. Los autores evaluaron el efecto de las ERC sobre la calcificación vascular en ratones genéticamente deficientes en el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR -/-) alimentados con una dieta rica en grasas. Los animales presentan diabetes, obesidad, aterosclerosis grave y calcificación vascular. Por su parte, los animales LDLR -/- y con ERC inducida quirúrgicamente manifiestan lesión vascular más diseminada en íntima y media, respecto de ratones sin patología renal. Además, observaron que en dicho modelo, aun en ausencia de ERC, se indica hiperfosfatemia (más grave en animales con ERC), alteración metabólica que no pudo atribuirse a las características de la dieta. Según los autores, es posible que la elevación del fósforo en sangre sea un elemento fisiopatológico importante. De hecho, in vitro se observó que el fósforo, como fosfato, induce calcificación y diferenciación osteogénica en CMLV. Es muy probable que la elevación en el fósforo sérico en estos ratones sea consecuencia del remodelamiento esquelético. El tratamiento con BMP-7 restaura la alteración ósea, revierte la hiperfosfatemia sin modificar la excreción renal de fósforo y evita o revierte la calcificación vascular. Una teoría propuesta recientemente establece que el calcio sensibiliza a las CMLV al fósforo y la alteración; en definitiva, promovería calcificación vascular.

Conclusiones

Las BMP y las glucoproteínas de la familia Wnt son los factores anabólicos más importantes en la formación de hueso. Dado que la calcificación de vasos en las ERC estaría regulada por procesos similares a los que intervienen en la formación ósea, es razonable suponer que las BMP también participan en la calcificación vascular. No obstante, si bien el papel de dichas proteínas en la osteogénesis se conoce bien, su intervención en la calcificación vascular recién comienza a comprenderse, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica