Proteínas RGS «Multitarea» en el Corazón: ¿El Próximo Blanco Terapéutico?

• AUTOR : Riddle EL, Schwartzmann RS, Bond M e Insel PA
• TITULO ORIGINAL : Multi-Tasking RGS Proteins in the Heart: The Next Therapeutic Target?
• CITA : Circulation Research 96(4):401-411, Mar 2005
• MICRO : Las proteínas RGS regulan la fisiología cardiovascular y serían objetivos potenciales para el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos.

Introducción

Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR [G-Protein-coupled receptors]) presentan una amplia distribución en el organismo y seestán involucradosn en casi todos los procesos fisiológicos. Las células del sistema cardiovascular poseen más de 100 GPCR diferentes. Estos receptores se ligan a un complejo de proteínas G heterotriméricas de subunidades alfa-, beta- y gamma-. Las proteínas G se dividen en 4 familias de acuerdo con la similitud de las subunidades alfa entre los miembros individuales de cada una de las familias. En las células de los mamíferos, se pueden encontrar hasta 20 subunidades alfa. La unión de un ligando al GPCR promueve la activación de la proteína G, la cual se consigue mediante el intercambio GDP-GTP en la subunidad alfa. Por lo general, la actividad intrínseca de GTPasa de estas subunidades es insuficiente para relacionarlas con las tasas de inactivación de las proteínas G, pero esta actividad puede acelerarse a través de la presencia de proteínas activadoras de la GTPasa (GAP [GTPase-activating proteins]), como las proteínas reguladoras de las señales emitidas por la proteína G (RGS [G-protein-signaling]).

El descubrimiento de las proteínas RGS sugirió la posibilidad de una proteína específica para cada subtipo de proteína G. Sin embargo, esta idea se descartó al constatarse que el número de RGS (en la actualidad, mayor a 30) era mayor que el de las subunidades alfa de la proteína G (Galfa), junto con el hecho de que RGS individuales podían actuar como GAP para múltiples familias de Galfa. Aunque es importante el conocimiento actual acerca de la identidad y expresión de las RGS, es todavía mucho lo que resta por elucidarse sobre sus funciones, su localización y regulación. Su actividad GAP es una de las características primarias, pero las RGS actúan por uemplean una variedad de mecanismos diferentes para regular las señales intracelulares.

En esta revisión, los autores aportaron un panorama de la estructura de las RGS, discutieron acerca de los mecanismos de regulación para estas proteínas y brindaron una actualización acerca del conocimiento actual de la importancia de estas proteínas RGS «multitarea» en el sistema cardiovascular.

Estructura de las proteínas RGS

Las proteínas RGS varían en tamaño, desde 152 (RGS21) a 1 376 (RGS12) aminoácidos. La mayoría de estas proteínas identificadas hasta la fecha presentan actividad GAP hacia las familias de proteínas Gi y Gq. Sin embargo, es importante señalar que aunque una proteína RGS sería capaz de servir como GAP para una Galfa en particular, las vías de señalización de los GPCR que involucran a una misma subunidad de proteína G mostrarían regulación selectiva para los receptores mediante las RGS.

Según la similitud en la secuencia del dominio RGS, estas proteínas pueden clasificarse en 5 subfamilias: R4, R7, R12, RZ y RL. Aunque algunas proteínas RGS contienen sólo el dominio RGS -una región conservada de aproximadamente 120 aminoácidos-, otras contienen dominios adicionales. El dominio RGS es necesario y suficiente para conferir la actividad de GAP.

El dominio PDZ de la RGS12 se une en forma selectiva al receptor B para la interleuquina-8 (CXCR2). La interacción entre RGS12 y CXCR2 tiene el potencial de influir la viabilidad del miocardio durante la isquemia de repercusión.

La única proteína RGS identificada hasta el momento con actividad de GAP para la subfamilia s de Galfa, conocida como RGS-PX1, retrasa la degradación en los lisosomas del factor de crecimiento endotelial. La relación entre RGS-PX1 y el receptor para este factor sugiere un papel posible de esta proteína RGS en la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina II.

Regulación de las proteínas RGS

Las proteínas RGS tienen la capacidad de disminuir o detener las señales mediadas por GPCR. Esta acción importante implica que la actividad y la expresión de las proteínas RGS deben estar reguladas. De esta manera, estas proteínas presentan una elevada regulación a través de diversos mecanismos, como las alteraciones en los niveles de expresión, la localización subcelular, las modificaciones postraslacionales y la unión a ligandos. Además, los efectos de estas proteínas pueden regularse a través de la modificación postraslacional de la Galfa.

El aumento o la disminución de los niveles celulares de las proteínas RGS serían cruciales para la regulación de las señales de la proteína G a partir de las RGS. Las informaciones disponibles en la actualidad demuestran que la proteína RGS y los niveles de ARN mensajero se alterarían de forma dinámica por segundos mensajeros, drogas y diversas enfermedades. La RGS2 es un ejemplo excelente de esta regulación dinámica, dado que los agonistas de los receptores dopaminérgicos D1 incrementan el ARNm de esta proteína, mientras que los agonistas de los receptores D2 lo disminuyen. Es probable que la terapéutica farmacológica prolongada, como la empleada en las enfermedades cardiovasculares, altere la expresión de RGS. El impacto de dichas alteraciones sobre la transducción de señales no ha sido bien estudiado pero podría provocar una miríada de efectos, como la sensibilización o desensibilización de vías de señalización, efectos adversos, tolerancia y dependencia, entre otros.

Para que una proteína RGS pueda servir como una GAP, debe localizarse en una región celular en donde pueda unirse a su subunidad Galfa blanco. Por ejemplo, la activación de la proteína G provoca la traslocación de RGS3 desde el citosol hacia la membrana plasmática, y la fosforilación de RGS10 promueve la traslocación desde el citosol y la membrana plasmática hacia el núcleo, y la localización subcelular de RGS2 y RGS4 dependen de proteínas G y GCPR específicas.

El trifosfato de fosfatidilinositol, el ácido fosfatídico y el ácido lisofosfatídico tienen la capacidad de inhibir la actividad GAP de muchas proteínas RGS. A estos efectos puede revertirlos la Ca++/calmodulina.

Las proteínas RGS y el sistema cardiovascular

La expresión de los genes de casi todas las proteínas RGS conocidas se ha detectado en el corazón de los mamíferos. Nuevos datos demuestran que las proteínas RGS son necesarias para el funcionamiento cardiovascular normal y que están alteradas en diversos trastornos de este sistema.

Diversas GPCR en el sistema cardiovascular responsables de provocar vasoconstricción están ligadas a la subfamilia q de la proteína G. Más de la mitad de las RGS conocidas en la actualidad muestran actividad hacia esta subfamilia y, en consecuencia, tienen capacidad para influir sobre el tono vascular. La RGS2 ha surgido como un potencial regulador crucial de la función cardiovascular debido a su actividad GAP para la subfamilia q de la proteína G y antagoniza la vasoconstricción mediada por la misma.

La angiotensina II es un vasoconstrictor, cuyos efectos median el receptor AT1, una GPCR acoplada a la subfamilia q de la proteína G. Se ha observado que en cultivos de células de músculo liso vascular, la angiotensina II estimula la expresión del gen para RGS2. Esta última también está regulada por una vía independiente de las GPCR. El óxido nítrico es un vasodilatador potente que induce la activación de proteinquinasas dependientes de GMP cíclico, las cuales promueven la relajación vascular a través de mecanismos variados, que incluyen la activación de RGS2.

RGS4 es una reguladora clave de los canales de K+ cuya apertura o cierre depende de la proteína G (KG). Los canales para este ioón, que se encuentran en las células del nódulo sinoauricular, disminuyen la frecuencia cardíaca y los activan las subunidades beta y gamma de la proteína G. En el período diastólico (con bajas concentraciones intracelulares de calcio en las células miocárdicas), el trifosfato de fosfatidilinositol se une a la RGS4 y evita su actividad GAP. Debido a que esta actividad se encuentra inhibida, el complejo heterotrimérico de la proteína G se disocia, lo que permite que las subunidades beta y gamma se unan y activen al KG, provoca la salida de potasio y la hiperpolarización de las células.

Aunque se han observado resultados variables, el perfil de expresión de RGS2, RGS3 y RGS4 se altera en corazones incapaces de cumplir con su función. Estas alteraciones en la expresión tienen la capacidad de modificar de manera significativa la fisiología cardíaca.

Proteínas RGS como blancos [objetivos] para las drogas

Las GPCR son el blanco [el objetivo] de aproximadamente el 50% de todas las drogas, hecho que destaca la importancia de las señales originadas por estas proteínas en el tratamiento de las enfermedades. Sin embargo, existen muchos casos en los cuales las drogas que se emplean en la actualidad como blanco [objetivo] para las GPCR son inadecuadas. Un buen ejemplo son los agonistas adrenérgicos beta-2, que se utilizan con frecuencia para el tratamiento del broncoespasmo. Estos agentes también pueden estimular a los receptores beta-adrenérgicos presentes en el corazón. Los antagonistas beta-adrenérgicos se utilizan ampliamente para la terapéutica de diversas enfermedades cardiovasculares; por ello, surgen dificultades cuando un paciente necesita agonistas beta-adrenérgicos pero presenta enfermedad cardiovascular subyacente. Del mismo modo, los beta bloqueantes no selectivos están contraindicados en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dado que inducen broncoconstricción. En dosis elevadas, se pierde la selectividad de los beta bloqueantes llamados «cardioselectivos» y se incrementan los efectos adversos a nivel pulmonar. En consecuencia, aunque los receptores beta-adrenérgicos son blancos [objetivos] importantes para el tratamiento del broncoespasmo y de diferentes trastornos cardiovasculares, la terapéutica de una de las enfermedades puede precipitar efectos adversos en el otro sistema de órganos, lo que complicaría la terapia dirigida a las GPCR. Las proteínas RGS, como reguladoras potentes de las señales de las GPCR, aportan un nuevo blanco [objetivo, una nueva meta] para la regulación de las señales en las que participan estas proteínas.

Los autores concluyen que las actuales falencias del conocimiento de los mecanismos específicos por los cuales cada proteína RGS altera los mecanismos de señalización hacen que el impacto que puedan llegar a tener sobre la fisiología del sistema cardiovascular sea todo un desafío, por lo cual consideran que la importancia de estas proteínas y de la regulación de la señales celulares justifica esfuerzos tendientes al desarrollo de nuevas drogas.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología