Lugar de la Terapia Farmacológica en el Tratamiento de la Estenosis Carotídea

• AUTOR : Andaluz N y Zuccarello M
• TITULO ORIGINAL : Place of Drug Therapy in the Treatment of Carotid Stenosis
• CITA : CNS Drugs 19(7):597-622, 2005
• MICRO : En esta revisión los autores resumen los factores de riesgo y las pautas de educación de los pacientes en la estenosis carotídea; además, discuten y actualizan el tratamiento farmacológico, que abarca desde los fármacos más tradicionales hasta los de aparición más reciente. 

Introducción

El accidente cerebrovascular (ACV) es la tercera causa de muerte en los EE.UU. La American Heart Association (AHA) señala que aproximadamente 600 000 personas presentan un ACV cada año, de los cuales 500 000 constituyen eventos nuevos. Si bien se han logrado avances importantes en la atención de la fase aguda, la prevención es la mejor herramienta para reducir el impacto del ACV en el sistema público de salud.

La aterosclerosis carotídea se relaciona con el 10% a 20% de todos los infartos cerebrales y con el 20% a 30% de los ACV isquémicos, incluidos el ataque isquémico transitorio (AIT) y el déficit neurológico isquémico reversible. Se estima que la incidencia de estenosis carotídea superior al 50% en la población mayor de 65 años oscila entre el 7% y 10% en hombres y entre el 5% y 7% en mujeres. Los factores pronósticos más importantes en la estenosis carotídea son el porcentaje de obstrucción y la presencia de síntomas.

Tres grandes estudios se han ocupado del tema, el North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET), el Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) y el European Carotid Surgery Trial (ECST). El NASCET informó que en la estenosis severa sintomática (70% al 99%) el riesgo de ACV se reduciría con la endarterectomía carotídea. La reducción de riesgo absoluto fue del 17% y la del riesgo de ACV ipsilateral, del 65%. La efectividad de la endarterectomía para pacientes con estenosis moderada (50% al 70%) fue menos evidente, con reducción del ACV ipsilateral del 6.5%. La endarterectomía no resultó costo efectiva en los pacientes con estenosis menor del 50%; para estos casos el tratamiento médico parece ser la mejor opción.

Los resultados del ACAS informan que en pacientes con estenosis asintomática la endarterectomía no mostró beneficios. El riesgo de ACV entre pacientes con estenosis no severa (menos del 60%) y severa (mayor del 60%) fue de 1.6% y 3.2% por año, respectivamente. Además, el 45% de los ACV en pacientes con lesión severa fue de origen cardioembólico o lacunar. Si se tiene en cuenta que la morbilidad o la mortalidad tras la endarterectomía es de aproximadamente el 3%, en el mejor de los casos la reducción del riesgo luego del procedimiento sería mínima. Al tener en cuenta este estudio, el tratamiento médico podría ser la mejor opción en estos pacientes, aunque las diferencias entre sexos pueden tener importancia.

El ECST incluyó a pacientes sintomáticos con estenosis mayor del 80%. El riesgo de ACV a los 2 o 3 años fue menor en el grupo de pacientes asignados a tratamiento quirúrgico. El riesgo de ACV mayor o de muerte a largo plazo en el grupo de tratamiento médico fue del 26.5% a los 3 años contra el 14.9% en el grupo quirúrgico, con un beneficio absoluto del 11.6%. Cuando se volvieron a analizar los datos del ECST con los criterios del NASCET, los resultados de ambos estudios concordaron. En el ECST la cirugía fue mejor para pacientes con estenosis del 70% al 90% y moderadamente beneficiosa para aquellos con estenosis entre el 50% y 69%. La cirugía tuvo escaso beneficio para pacientes con suboclusión, y resultó riesgosa para aquellos que presentaban lesiones menores del 30%.

El tratamiento de la estenosis carotídea incluye 3 niveles mayores de intervención: reducción de los factores de riesgo, educación de los pacientes y tratamiento farmacológico.

Identificación y reducción de los factores de riesgo

Es importante identificar el perfil de riesgo individual del paciente y su condición clínica general, e intentar reducir los factores de riesgo modificables para estabilizar la placa y reducir el riesgo de ACV.

Hipertensión arterial

La hipertensión arterial (HTA) es el factor de riesgo más prevalente y modificable para estenosis carotídea; su tratamiento reduce sustancialmente el riesgo de padecerla. Una revisión de 14 estudios prospectivos, aleatorizados y controlados indicó que el descenso de 5 a 6 mm Hg de la presión diastólica reduce el riesgo de ACV en un 42%. El estudio Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) informó una reducción del riesgo de ACV del 36% con el tratamiento de la HTA sistólica aislada en el anciano. El uso de agentes antihipertensivos se asoció con reducción de la placa aterosclerótica. Se informó que el tratamiento con metoprolol en comparación con placebo reduciría la progresión de las lesiones luego de 1 año de tratamiento. Los datos indican que las estatinas y los beta bloqueantes modifican distintos mecanismos en la progresión de la placa y tienen efectos beneficiosos adicionales. Se observó un resultado similar con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Un estudio aleatorizado en pacientes con ACV o AIT previos, los cuales fueron tratados con perindopril e indapamida, comunicó una reducción del riesgo de ACV del 28%; este efecto no sólo se observó en pacientes con HTA, sino también en los considerados no hipertensos. Además de la reducción del riesgo de ACV, el índice de eventos coronarios mayores se redujo en un 26%. El Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks recomienda que al menos cada 2 años se realice la pesquisa regular de HTA en adultos.

Tabaquismo

El tabaquismo reduce la distensibilidad y aumenta la rigidez arterial; incluso el tabaquismo pasivo incrementa el riesgo de progresión de la arteriosclerosis. El consumo de cigarrillos es un predictor independiente para estenosis carotídea. El tabaquismo puede aumentar la coagulabilidad, la viscosidad sanguínea, el hematócrito, los niveles de fibrinógeno, la agregación plaquetaria, la presión sanguínea; y disminuye el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]). Un metaanálisis de 22 estudios informó que el riesgo de infarto cerebral se duplica entre fumadores respecto de los no fumadores. En resumen, los datos sugieren que el riesgo atribuible a todas las formas de exposición al tabaco es importante y que el tabaquismo produce aproximadamente la mitad de los ACV (riesgo atribuible del 18% en el caso de tabaquismo activo, del 6% entre los ex fumadores y del 12% para la exposición ambiental al humo del cigarrillo). El Stroke Council recomienda la suspensión del consumo de tabaco para todos los fumadores mediante la utilización de una gran variedad de estrategias disponibles.

Diabetes

Es la enfermedad endocrina más prevalente y un factor de riesgo importante para la estenosis carotídea. Los mecanismos por los cuales predispone al ACV son varios; entre ellos, la aceleración de la arteriosclerosis de las grandes arterias, efectos adversos sobre los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) y HDLc y facilitación de la formación de la placa a través de la hiperinsulinemia. En comparación con los pacientes sin diabetes (DBT), los que presentan intolerancia a la glucosa indican el doble de riesgo de infarto cerebral, y los que padecen DBT muestran el triple de riesgo de muerte secundaria a ACV. Aproximadamente el 13% de los pacientes con diabetes mayores de 65 años han sufrido un ACV.

Está establecido el aumento del riesgo de DBT en asociación con HTA. Varios estudios recientes informan que el control estricto de los niveles de presión en pacientes con DBT tiene mejores efectos que el control más libre o menos estricto de los niveles de presión arterial, lográndose una reducción del riesgo de ACV (fatal y no fatal) del 44%. El tratamiento intensivo para el control estricto de la glucemia con 3 dosis de insulina en pacientes con diagnóstico reciente de DBT tipo I redujo las complicaciones microvasculares, la neuropatía, la retinopatía y la neuropatía periférica. El Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks recomienda el control cuidadoso de la HTA en pacientes con DBT tipo I y II.

Hipercolesterolemia

Los niveles altos de colesterol total y LDLc y bajos de HDLc predisponen a la arteriosclerosis; sin embargo -y a diferencia de la enfermedad coronaria- nunca se ha establecido claramente una relación estrecha entre las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas y el riesgo de ACV. Oliver (BMJ, 2000) señaló que mientras la enfermedad coronaria se debe en su totalidad al ateroma, menos de la mitad de la incidencia de ACV tiene su causa en el ateroma de grandes arterias. Esto podría deberse a que la patogénesis de un número importante de ACV isquémicos no sigue los mecanismos arterioscleróticos clásicos o a que la aterogénesis difiere sustancialmente en el lecho vascular intracraneal.

Estudios recientes se han concentrado en el papel de la apolipoproteína B (ApoB). El estudio Northern Manhattan Stroke Study (NOMASS) estableció que la concentración de ApoB mayor o igual a 1.4 g/l y la relación apoB/apoA-I mayor o igual a 1 se relacionaron significativamente con arteriosclerosis carotídea; es decir, este estudio mostró que el nivel de ApoB fue un predictor más potente que el colesterol total o el nivel de LDLc. Esta relación fue más marcada en los pacientes hispanos.

Por otro lado, en el Physicians’ Health Study, la relación colesterol total/HDLc fue el predictor lipídico más potente, superior a otras determinaciones, incluidas el LDLc, ApoA-I, ApoB y Lp(a). El valor predictivo mejoró al agregarse la PCR (proteína C reactiva) o el fibrinógeno al perfil lipídico en un modelo de predicción de riesgo computarizado.

Varios estudios han informado que las estatinas previenen el ACV en pacientes con arteriopatía coronaria. La información obtenida de 29 000 pacientes indica que la reducción del LDLc disminuye el riesgo global de ACV en un 30%. En 1998, la FDA aprobó el tratamiento con simvastatina para reducir el riesgo del primer ACV o AIT en pacientes con niveles elevados de colesterol total y enfermedad coronaria; en el mismo año, se aprobó el uso de pravastatina. Además de sus efectos en el perfil lipídico, habría otros mecanismos involucrados en su efecto protector; entre ellos, mejoría de la función endotelial, estabilización de la placa, y efectos antitrombóticos, antiinflamatorios y neuroprotectores. Se ha demostrado que el descenso del LDLc en un 25% durante un período de 4 años previene el engrosamiento de la pared carotídea y reduce la aparición de nuevas lesiones.

El Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks recomienda que para la prevención primaria del ACV isquémico los pacientes con colesterol elevado reciban tratamiento según el NCEP II. La prevención estaría dirigida hacia pacientes con colesterol total y LDLc elevados, en particular cuando están asociados con DBT o HTA.

Obesidad

Karason y colaboradores informaron que la pérdida de peso mejora varios factores de riesgo y puede reducir la frecuencia de progresión de los cambios arterioscleróticos en el bulbo carotídeo. Las recomendaciones de la AHA incluyen la reducción del peso debido al incremento del riesgo, asociado en condiciones comórbidas que pueden predisponer al ACV.

Homocisteína

Las concentraciones elevadas de homocisteína pueden deteriorar la función de las células endoteliales y musculares lisas, que son pasos importantes en la aterotrombosis. Se informó un incremento del riesgo de 1.5 para enfermedad cerebrovascular por cada cambio de 5 µmol/l de aumento en el nivel de homocisteína. El Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks recomienda que los requerimientos diarios de folatos y vitaminas B6 y B12 se alcancen con una dieta adecuada.

Vitaminas y antioxidantes

El riesgo de arteriosclerosis asociado con bajos niveles de vitamina B6 es independiente de las concentraciones elevadas de homocisteína. El déficit de vitamina B12 no está asociado con enfermedad vascular. Bajas concentraciones plasmáticas de vitamina C se han relacionado con el incremento de la progresión de arteriosclerosis carotídea y del riesgo de infarto agudo de miocardio. Además, el suplemento con vitamina C y E ha reducido la progresión de arteriosclerosis entre hombres fumadores. Algunos estudios prospectivos indican que los niveles plasmáticos bajos de vitamina C se asocian con aumento de la incidencia y la mortalidad por ACV.

En el estudio Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) la vitamina E produjo un beneficio significativo respecto del criterio principal de valoración de muerte cardiovascular o infarto de miocardio (IAM) no fatal, con una reducción del 47%. Steiner y colaboradores observaron que en pacientes con AIT, ACV menor o déficit neurológico residual, la combinación de vitamina E más aspirina en comparación con aspirina sola redujo los ACV isquémicos y los AIT recurrentes. Por otro lado, en el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) no se hallaron diferencias significativas en el criterio principal de valoración (infarto, ACV o muerte) en el grupo aleatorizado para recibir 400 UI de vitamina E. En el Heart Protection Study no se observó mejoría en los eventos coronarios y vasculares en el grupo aleatorizado para recibir suplemento antioxidante (vitaminas E y C y betacaroteno). Las guías de la AHA establecen que la evidencia actual no apoya el uso de suplementos con vitamina E en personas con enfermedad cardiovascular o alto riesgo de padecerla.

Estilo de vida. Si bien no se estudió específicamente su relación con la estenosis carotídea, cuando se trate de ésta será necesario considerar los datos referentes al impacto del estilo de vida en la enfermedad arteriosclerótica.

Alcohol. Su efecto como factor de riesgo para ACV isquémico es probablemente dependiente de la cantidad de consumo; se ha propuesto un efecto en forma de J. Es decir, en cantidades bajas o moderadas tendría un efecto protector, y en cantidades excesivas existiría mayor riesgo de ACV, cuyos mecanismos podrían ser el aumento de la presión, estado de hipercoagulabilidad, arritmias cardíacas y reducción del flujo sanguíneo cerebral. Las recomendaciones del Stroke Council incluyen no más de 2 copas diarias para los hombres y 1 para la mujer no embarazada. Una cantidad adecuada es 120 ml de vino o 360 ml de cerveza.

Actividad física. El efecto protector de la actividad física podría estar mediado en parte por su función en el control de los factores de riesgo para ACV, como HTA, enfermedades cardiovasculares, DBT y el peso corporal. Otros mecanismos asociados con la actividad física incluirían la reducción del nivel de fibrinógeno, y la actividad plaquetaria, como el aumento de la actividad del activador tisular del plasminógeno y de los niveles del HDLc.

Procesos inflamatorios e infecciosos

En la actualidad se asume que la arteriosclerosis es un proceso inflamatorio crónico. Se han encontrado marcadores de inflamación en muestras de endarterectomía carotídea provenientes de pacientes sintomáticos, lo cual sugiere que una respuesta inflamatoria aguda puede predisponer a la desestabilización de la placa y a los síntomas.

Chlamydia pneumoniae podría participar en la progresión y desestabilización de la placa y no en la iniciación del proceso arteriosclerótico. No está claro si se consigue algún beneficio al erradicar el germen con antibióticos. Algunos investigadores sugieren que la eficacia de fármacos preventivos (aspirina, estatinas) puede, en parte, estar relacionada con su efecto antiinflamatorio. En el Physicians’ Health Study la aspirina disminuyó significativamente el riesgo de eventos vasculares entre hombres cuyos niveles de PCR se encontraban en el cuartilo superior. Este mismo efecto se observó en el estudio Cholesterol and Recurrent Event (CARE), en el cual la pravastatina disminuyó el riesgo de eventos vasculares y ACV y el nivel de PCR, efecto que sería independiente de su acción en el nivel de LDLc. No está claro si el nivel de PCR contribuye a la enfermedad vascular o es sólo un marcador de riesgo vascular. De los datos disponibles en la actualidad, no surge evidencia suficiente para recomendar una conducta médica en este tema.

Educación de los pacientes

Si bien existen tratamientos para los factores de riesgo modificables, se observa un control subóptimo de éstos. Hace años se comunicó que menos de la mitad de los pacientes internados por ACV conocían los signos, síntomas o los factores de riesgo de la afección. Greenlund y colaboradores estudiaron la prevalencia de personas con ACV que recibieron consejo médico para cambios en la dieta y para la actividad física, y si siguieron esos consejos. En general, señalan, los pacientes cumplieron con los consejos referidos a la actividad y al menor consumo de grasas; esas conductas no se modificaron cuando los pacientes no fueron informados sobre la importancia de tales cambios, por lo que destacan el valor de la orientación médica en la prevención secundaria del ACV. No obstante, Rodgers presentó resultados opuestos; halló que si bien los programas de educación mejoraron el conocimiento de los pacientes, esto no estuvo asociado con mejoría de su percepción del estado de salud.

Los autores consideran necesaria una revisión sistemática de las estrategias para brindar información a los pacientes y a las personas que los atienden, dado que su efectividad no está demostrada. La AHA actualizó recientemente las guías para la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares y la prevención del ACV. En estas guías se establecen los factores de riesgo y el objetivo a alcanzar para cada uno de ellos.

Terapia farmacológica

Aspirina

La aspirina inhibe en forma irreversible a la ciclooxigenasa plaquetaria, lo que resulta en una reducción de la producción de troboxano A2, con lo que se consigue el efecto antitrombótico de la aspirina. En dosis más altas inhibe la producción de prostaciclina endotelial, un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria, lo cual tiene la potencialidad de producir trombosis arterial. Un metaanálisis mostró que el uso de aspirina reduce en un 23% el riesgo de ACV en pacientes con AIT o ACV. En 11 estudios aleatorizados y controlados con placebo en los cuales se evaluó el efecto de aspirina en más de 10 000 pacientes con antecedentes de AIT o ACV isquémico, la probabilidad de un evento vascular mayor se redujo en un 17%.

Todavía no existe un acuerdo general en lo que se refiere a la dosis más efectiva. Se hallaron dosis protectoras desde 25 mg 2 veces diarias a 325 mg 4 veces por día. Dos estudios que compararon dosis altas con dosis bajas de aspirina no establecieron diferencias entre ellas; no obstante, se objetó que estos trabajos hubieran incluido una población joven, con baja probabilidad de ACV.

El estudio Aspirin Carotid Endarterectomy (ACE) comparó diferentes dosis en 2 849 pacientes tras haberse efectuado endarterectomía carotídea; la frecuencia de diversos eventos, como ACV, infarto o muerte, a los 3 meses de la cirugía fue modesta pero significativamente inferior en el grupo asignado a dosis bajas (81 mg a 325 mg) en comparación con el que recibió dosis mayores (650 mg a 1 300 mg): 6.2% contra 8.4%. Estos datos contrastan con los del NASCET, en el cual se observó que las dosis más altas podrían ser más efectivas.

La FDA recomienda la dosis de 50 a 325 mg/día para la prevención primaria del ACV. El Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks concluye que la dosis adecuada se encuentra entre 50 mg/día y 1 300 mg/día. Para prevenir la probable pérdida del beneficio con dosis altas, a lo que se suma una moderada toxicidad dependiente de la dosis, la AHA recomienda una dosis de 50 mg/día a 325 mg/día para la mayoría de los pacientes con AIT.

En pacientes que padecen un AIT o ACV isquémico menor mientras se encuentran en tratamiento con aspirina, la mayoría de los médicos la reemplazan empíricamente por otro antiagregante. Aunque este procedimiento parece razonable, carece de evidencia que la respalde. Por otra parte, la aspirina está asociada con molestias dependientes de la dosis, las cuales afectan al tracto gastrointestinal superior y producen sangrado digestivo alto y hemorragia intracraneal, y mayor constipación no dependiente de la dosis.

Un metaanálisis de 16 estudios que incluyó a 55 462 pacientes y 108 ACV hemorrágicos, estudió el riesgo de ACV hemorrágico en pacientes tratados con una dosis media de aspirina de 273 mg/día durante el tratamiento (promedio de 37 meses). El uso de aspirina se asoció con reducción absoluta del riesgo de ACV de 39 eventos por cada 10 000 personas; sin embargo, su empleo también estuvo asociado con un incremento del riesgo absoluto de ACV hemorrágico de 12 eventos por 10 000 personas. Estos resultados indican que la terapia con aspirina incrementa el riesgo de ACV hemorrágico; sin embargo, el beneficio observado sobre el IAM y ACV isquémico supera los riesgos en la mayoría de la población.

La frecuencia absoluta de sangrado mayor está probablemente relacionada con la edad. La mayoría de las hemorragias son gastrointestinales y están asociadas con la dosis. La frecuencia absoluta de sangrado mayor varía sustancialmente, entre 0.3% y 0.7% por año, en estudios de pacientes con riesgo de ACV que reciben tratamiento con aspirina en varias dosis; cerca del 20% de las hemorragias mayores son fatales. A pesar del neto beneficio de la aspirina para la prevención secundaria, se necesitan drogas antiagregantes más efectivas, dado que este fármaco no previene al menos el 75% de los eventos vasculares mayores.

Fármacos antiplaquetarios alternativos

Ticlopidina. Fue aprobada en 1991 para la prevención del ACV en pacientes con AIT O ACV leve. Inhibe la agregación plaquetaria mediada por difosfato de adenosina. Interfiere en la exposición de los sitios de unión al fibrinógeno del complejo receptor GpIIb/IIIa. Es un inhibidor plaquetario irreversible y no competitivo; su efecto comienza entre los 3 a 5 días después de su administración y continúa durante toda la vida plaquetaria.

Se realizaron 2 grandes estudios sobre ticlopidina para evaluar, entre otros aspectos, su efecto en la enfermedad cerebrovascular. El Canadian American Ticlopidine Study (CATS) evaluó la eficacia de 250 mg del fármaco 2 veces por día en comparación con placebo para reducir la incidencia de eventos vasculares importantes (ACV, IAM o muerte de etiología vascular) en 1 053 pacientes. A partir del análisis de intención de tratar, la reducción del riesgo relativo de eventos vasculares fue del 23.3%.

El Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) comparó estas 2 drogas en la reducción de la incidencia de ACV y muerte vascular en 3 069 pacientes con antecedentes vasculares neurológicos. De acuerdo al análisis de intención de tratar, la reducción de riesgo total de ACV fatal y no fatal con ticlopidina a los 3 años fue del 21%. En comparación con aspirina, la ticlopidina también redujo el riesgo de ACV y todas las causas de muerte en un 12%. En un análisis de subgrupo, la ticlopidina fue particularmente efectiva en pacientes que recibían aspirina o tratamiento anticoagulante en el momento del evento isquémico cerebral. El efecto adverso más común fue la diarrea, que afectó al 12.5% de los pacientes. Otros efectos adversos fueron náuseas y dolor epigástrico, que se pueden reducir mediante la ingestión del fármaco con las comidas. El 5% presentó erupción alérgica cutánea. La neutropenia afectó al 2.4% de los pacientes y fue severa en el 0.8% de los casos; todos los episodios fueron reversibles. Los casos de neutropenia grave ocurrieron dentro de los 90 días de haberse iniciado el tratamiento.

La ticlopidina puede asociarse con púrpura trombótica trombocitopénica dentro del primer mes de iniciado el tratamiento, la cual es difícil de predecir aun cuando se realice un minucioso monitoreo del recuento plaquetario, y puede ocasionar la muerte. Aunque es un fármaco efectivo en la prevención del ACV, su utilidad es limitada debido a sus efectos adversos. Su uso se recomienda en pacientes que no toleran la aspirina o en quienes han padecido un evento isquémico a pesar del empleo de aspirina. Los datos disponibles señalan que la ticlopidina no debería ser considerada un tratamiento de primera elección en la estenosis carotídea.

Clopidogrel. Es una tiopiridina químicamente relacionada con la ticlopidina, que también inhibe la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina. El estudio Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) evaluó la efectividad relativa del clopidogrel y aspirina para reducir el riesgo de ACV isquémico, IAM o muerte vascular. En 6 300 pacientes con enfermedad cerebrovascular sintomática se observó una reducción estadísticamente no significativa, del 7.3%, en el riesgo de eventos isquémicos con el tratamiento con clopidogrel. Su perfil de seguridad fue equivalente al de aspirina. La diarrea y el rash fueron más frecuentes en el grupo de clopidogrel, pero el malestar y la hemorragia digestiva afectaron con mayor frecuencia al grupo de aspirina. Dado que el clopidogrel no produjo exceso de mielotoxicidad, no se recomienda la evaluación hematológica de rutina.

No se conoce la utilidad del clopidogrel en pacientes con estenosis carotídea; no obstante, ofrece una alternativa a la aspirina, en especial en pacientes con intolerancia a este fármaco. Si bien el clopidogrel puede ser útil luego de un evento isquémico en pacientes que toman aspirina, esto no ha sido probado.

Dipiridamol. Es un vasodilatador coronario e inhibidor de la fosfodiesterasa. Este último efecto produce antiagregación plaquetaria al disminuir su adhesión al endotelio dañado. La combinación de dipiridamol y aspirina, de teóricos efectos sinérgicos, fue probada en 5 estudios clínicos. El French Toulouse Study no demostró diferencias estadísticamente significativas entre aspirina sola, aspirina más dihidroergotamina, aspirina más dipiridamol y dihidroergotamina, o dipiridamol solo. El estudio Accidents Ischemiques Cerebraux Lies a I’Atherosclerose (AICLA) no estableció que hubiera beneficios adicionales con el empleo de dipiridamol en la prevención del ACV. En el American-Canadian Cooperative Study tampoco se observó superioridad del dipiridamol respecto de la aspirina. El European Stroke Prevention Study (ESPS) comparó placebo con dipiridamol más aspirina; dado que los pacientes no recibieron aspirina sola, este estudio no comparó la combinación con la monoterapia con aspirina. El ESPS 2, en el cual se comparó la efectividad de la aspirina y dipiridamol de liberación prolongada en la prevención del ACV o muerte y se determinó si la combinación de los 2 agentes era superior a cada uno por separado, el riesgo de ACV se redujo significativamente en un 18% con aspirina sola, 16% con dipiridamol solo y 37% con la combinación, respecto del placebo. El riesgo de ACV o muerte combinados se redujo con el tratamiento activo, aunque no se observó efecto sobre la mortalidad aislada. En comparación con la monoterapia con aspirina, la combinación redujo significativamente el riesgo de ACV en un 23.1%, y en comparación con el dipiridamol, sólo en un 24.7%.

Los efectos adversos más frecuentes del dipiridamol de liberación prolongada fueron cefaleas y eventos gastrointestinales. El agregado de dipiridamol no incrementó el riesgo de hemorragia asociado con aspirina. En comparación con aspirina, la combinación redujo el riesgo de ACV en una proporción mayor a la comunicada con clopidogrel; sin embargo, estos agentes no han sido comparados directamente.

Inhibidores de las glucoproteínas IIb/IIIA. El receptor plaquetario Gp IIb/IIIa es el mediador final de la agregación. El abciximab fue evaluado en un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, que contó con 74 pacientes que se presentaban dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas de un ACV isquémico. A los 3 meses, se observó una tendencia a mayor tasa de mínima discapacidad residual en pacientes que recibieron abciximab respecto del placebo. Este fármaco parece ser seguro cuando se administra dentro de las 24 horas del inicio del ACV y podría mejorar los resultados funcionales. Estudios experimentales en modelos caninos y porcinos sugieren que estas drogas tienen mayor efectividad sobre la trombosis de las arterias carótidas en comparación con la aspirina, ticlopidina o clopidogrel.

Anticoagulantes

Hasta el presente, no hay evidencia que respalde la utilización de los anticoagulantes en la prevención secundaria del ACV no cardioembólico. El Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) fue un estudio doble ciego, aleatorizado y multicéntrico que comparó aspirina con warfarina para la prevención del ACV recurrente o muerte dentro de los 2 años en 2 206 pacientes que habían padecido un ACV isquémico 30 días antes de la inclusión. No se demostró superioridad significativa con la warfarina para la prevención del ACV recurrente o la muerte. Los resultados del WARSS complementan los referidos por el Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT), que tuvo que ser interrumpido porque el criterio principal de evaluación resultó en más del doble en el grupo de terapia anticoagulante; este exceso se debió totalmente a un incremento de hemorragia mayor. De esta manera, la warfarina en dosis para mantener el cociente internacional normatizado (RIN) entre 1.4 y 2.8 no fue superior a la aspirina; pero con un RIN entre 3 y 4.5 su uso es riesgoso. La anticoagulación oral no brinda beneficios sobre aspirina y es más cara y difícil de manejar.

Prevención secundaria: tratamiento antiagregante luego del ACV isquémico y del AIT

Una revisión sistemática para la prevención del ACV isquémico publicada entre 1996 y 2001 reveló que todas las guías incluyen aspirina (con dosis entre 50 y 325 mg/día) como opción para el tratamiento antiplaquetario inicial luego del ACV isquémico o el AIT. Por su perfil de seguridad, disponibilidad y bajo costo la aspirina es la droga de primera elección si su eficacia es igual a la de otros agentes antiplaquetarios. Se trata del antiplaquetario más ampliamente utilizado y estudiado para la prevención del ACV, aunque sólo provee una reducción del riesgo relativo del 15% para la prevención secundaria de ACV u otros eventos vasculares mayores. Es cada vez mayor la evidencia que avala la efectividad y seguridad de la combinación de agentes para la prevención de eventos vasculares. Por ejemplo, la combinación de clopidogrel con aspirina tiene varios beneficios potenciales; estudios ex vivo han mostrado que reduce en un 80% la agregación plaquetaria; además, en algunos casos, el riesgo de sangrado mayor atribuible a la combinación no fue superior al observado con aspirina sola. Muchos pacientes con enfermedad cerebrovascular son actualmente tratados con esta combinación no obstante la ausencia de evidencia respecto de la seguridad o eficacia preventiva en pacientes con ACV o AIT.

Si bien en el estudio Clopidogrel in Instable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) contó con pocos casos de ACV (total 162, 75 en el grupo de clopidogrel más aspirina y 87 en el de aspirina más placebo) para demostrar cualquier diferencia significativa, la reducción del ACV puede indicar algún beneficio clínico. Un tema importante para el empleo de la combinación es la seguridad, particularmente en relación con el riesgo de sangrado; el CURE mostró un incremento del 1% de sangrado mayor en el grupo que recibió tratamiento con la combinación, sin incremento de hemorragia intracraneal o muerte. Otro factor importante para el riesgo de sangrado es la dosis de aspirina; este estudio halló una clara asociación entre la dosis administrada y la producción de hemorragia mayor o que pone en peligro la vida; los pacientes que recibieron más de 200 mg/día tuvieron un 4% a 4.9% de riesgo de sangrado mayor, y para los que recibieron dosis menores de 100 mg/día el riesgo fue de 2% a 2.5%. Los datos sugieren que una estrategia para disminuir el sangrado podría ser la combinación de clopidogrel con bajas dosis de aspirina (por ejemplo, de 81 a 162 mg/día). El ESPS 2 no informó incremento significativo del riesgo de hemorragia en el grupo que combinó 25 mg de aspirina 2 veces por día con 200 mg de dipiridamol 2 veces por día en comparación con el tratamiento con un único fármaco.

En el estudio Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke (MATCH), en el cual pacientes con AIT o ACV isquémico fueron asignados aleatoriamente a clopidogrel más aspirina (ambos 75 mg/día) y a clopidogrel más placebo, se informó que cualquier beneficio del tratamiento combinado en comparación con el clopidogrel sólo para la reducción del riesgo de eventos isquémicos es pequeño. Este resultado es similar al efecto de la aspirina versus placebo en pacientes que no reciben clopidogrel. Sin embargo, el riesgo de sangrado mayor para los pacientes tratados con aspirina más clopidogrel fue alto, del 3% al año.

La combinación de aspirina más clopidogrel puede ser apropiada para pacientes con un evento cardíaco reciente y con bajo riesgo de complicaciones hemorrágicas; también podría ser adecuada para pacientes con ACV recurrente ocurrido mientras recibían otro tratamiento antiplaquetario.

La evidencia actual señala que la aspirina debería ser considerada el tratamiento de elección para la prevención secundaria en pacientes con ACV no cardioembólicos. Para pacientes con enfermedad cerebrovascular con alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes la monoterapia con cualquiera de las drogas podría no ser adecuada, en tanto que la combinación puede constituir una opción razonable. Mientras no haya más evidencia sobre la seguridad del clopidogrel asociado con aspirina en pacientes con ACV, la combinación debería estar reservada para pacientes con alto riesgo de eventos aterotrombóticos; además, es necesario tener siempre en consideración los riesgos de hemorragia.

Conclusión

El tratamiento médico de la estenosis carotídea debe basarse en 3 aspectos principales: reducción de los factores de riesgo, educación de los pacientes y tratamiento con drogas antiplaquetarias. Las tienopiridinas, como la ticlopidina, parecen ser sólo levemente más efectivas que la aspirina en la prevención de eventos vasculares importantes en pacientes de alto riesgo. El clopidogrel parece ser más seguro que la ticlopidina y tan seguro como la aspirina pero más caro; asimismo, puede constituir una alternativa en pacientes que no toleran la aspirina. Cuando se compara la eficacia, la seguridad, el costo y la conveniencia del uso de drogas antiplaquetarias, la aspirina es el fármaco de primera elección y el tratamiento de referencia. La actual tendencia al uso de tratamiento combinado se encuentra en investigación.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología