Elevada Frecuencia de Disfunción Vasomotora Endotelial Luego de Síndromes Coronarios Agudos en Arterias Angiográficamente Normales y no Involucradas: Un Fenómeno Reversible

• AUTOR : Elbaz M, Carrié D, Baudeux JL y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : High Frequency of Endothelial Vasomotor Dysfunction after Acute Coronary Syndromes in Non-Culprit and Angiographically Normal Coronary Arteries: A Reversible Phenomenon
• CITA : Atherosclerosis 181(2):311-319, Ago 2005
• MICRO : La disfunción del endotelio es un trastorno muy frecuente luego de síndromes coronarios agudos, inclusive en coronarias angiográficamente sanas. En la mayoría de los casos, el trastorno revierte en el transcurso de los 6 meses posteriores al episodio agudo.

Introducción

El endotelio cumple un papel primordial en la homeostasis normal de la vasculatura, dado que regula el tono vascular, la permeabilidad y la hemostasia. Todos los factores de riesgo vascular se han asociado de una u otra forma con disfunción del endotelio: menor biodisponibilidad de óxido nítrico, aumento de la permeabilidad endotelial y de la agregación plaquetaria y mayor adhesión de leucocitos. La producción de óxido nítrico, comentan los autores, puede determinarse en forma indirecta mediante estudios de función vasomotora.

La aterosclerosis es una enfermedad que compromete múltiples focos vasculares y en la que la disfunción del endotelio desempeña una participación crucial. A su vez, cada vez existen más indicios de que la inflamación ejerce un papel importante en la aparición y progresión de la enfermedad: se observó que la concentración de proteína C reactiva (PCR) aumenta en los síndromes coronarios agudos (SCA) y predeciría eventos cardiovasculares futuros. Se estima que la disfunción del endotelio es una enfermedad difusa, tal como lo demostraron los estudios en arterias braquiales de pacientes con enfermedad coronaria. No obstante, las características endoteliales y hemodinámicas de las arterias coronarias difieren de las de la circulación sistémica. Luego de la angina inestable o del infarto agudo de miocardio se detecta disfunción vasomotora y transitoria en el vaso responsable, pero hasta la fecha no se realizaron investigaciones para saber qué ocurre en vasos que no son responsables del SCA. En esta oportunidad, los autores evaluaron el grado de compromiso vascular funcional luego de estos síndromes mediante el estudio de vasos angiográficamente sanos, lejanos a las arterias coronarias involucradas en forma directa en el evento reciente. Asimismo, determinaron la evolución del trastorno a los 6 meses.

Métodos

Se incluyeron 43 pacientes evaluados al inicio y luego de 6 meses del episodio agudo. Sólo se incluyeron en el estudio pacientes varones de 25 a 70 años con SCA sin elevación del ST, diagnosticados por modificaciones electrocardiográficas, enfermedad coronaria documentada y una o más arterias coronarias completamente normales (sin irregularidades en la angiografía). Se excluyeron sujetos con elevación enzimática miocárdica concomitante, diabetes, hipertrigliceridemia, hipertensión, con lesión de la coronaria principal izquierda o con enfermedad de 3 vasos, con fracción de eyección de menos del 50%, con aterosclerosis difusa; pacientes sometidos con anterioridad a procedimientos de revascularización, con concentración de creatinina superior a 1.3 mg/dl o con enfermedades malignas o inflamatorias. La función coronaria vasomotora se valoró 3 a 7 días después del último síntoma; los tratamientos con bloqueantes de los canales de calcio, beta bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y nitratos de acción prolongada se suspendieron 48 horas antes de la prueba con acetilcolina (ACh) y los nitratos por vía intravenosa se interrumpieron 24 horas antes. La vasodilatación dependiente del endotelio se valoró antes de cualquier procedimiento de angioplastia coronaria percutánea, con distintas infusiones de ACh (3, 10, 30 y 90 ug/min). Cada infusión duró 2 minutos y se registró un angiograma en cada etapa. La respuesta independiente del endotelio se determinó con la infusión de molsidomina (1.3 ml/min). Luego se efectuó registro de la frecuencia cardíaca, presión arterial y electrocardiográfico. Las filmaciones basales y de seguimiento se evaluaron en conjunto para asegurar que se analizara el mismo segmento de los vasos. En virtud de la heterogeneidad conocida de la respuesta de la vasculatura a ACh se consideró que había disfunción del endotelio cuando la infusión de la mayor concentración del mediador indujo una reducción del diámetro en al menos un segmento de la arteria. La luz vascular se determinó al fin de la diástole. Durante el seguimiento se prohibió el uso de bloqueantes de los canales de calcio y de nitratos de acción prolongada. Cualquier otra medicación se interrumpió por lo menos una semana antes de la segunda prueba, con excepción de estatinas (en todos los casos fue atorvastatina) y agentes antiagregantes plaquetarios. Desde el punto de vista bioquímico se efectuó un perfil de lípidos y se determinó la concentración de apolipoproteínas (Apo) A-I, ApoB, ApoC-III y ApoE; lipoproteína (a) y PCR de alta sensibilidad.

Resultados

Cuarenta de los 43 participantes presentaron enfermedad de un único vaso mientras que los 3 restantes mostraron lesión de 2 vasos. Cuarenta y dos fueron sometidos a colocación de stent y en un paciente no se realizó angioplastia. El 81% de los sujetos (35 de 43, grupo A) presentó alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio en respuesta a ACh con reactividad normal a molsidomina. El 19% (8 de 43 individuos, grupo B) tuvo una respuesta normal a ACh. En pacientes del grupo A, el diámetro arterial medio osciló entre 2.42 mm con la infusión salina a 1.73 mm luego de la infusión de la concentración más alta de ACh. En el grupo B, el diámetro promedio no se modificó de manera sustancial. La infusión de molsidomina indujo vasodilatación semejante en ambos grupos. Las características clínicas y biológicas fueron similares en ambos grupos y, en particular, la PCR y el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad se mostraron elevados en pacientes del grupo A y B.

Cada participante representó su propio control en la prueba realizada 6 meses después de la primera. Todos los pacientes con vasodilatación del endotelio normal en la primera valoración mantuvieron esta respuesta. El 77% de los pacientes del grupo A (27 de los 35; grupo A1) presentó una mejoría notable en el transcurso del seguimiento y, en 16 pacientes, la respuesta a ACh casi se recuperó por completo. El 23% de los individuos del mismo grupo (8 de los 35, grupo A2) aún respondió mal a la infusión de ACh en la segunda prueba. El modelo de variables únicas mostró una concentración promedio de PCR significativamente inferior y niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y ApoA-I más altos en pacientes del grupo A1 respecto de individuos del grupo A2. En comparación con la valoración inicial, la concentración LDLc fue muy inferior en todos los pacientes, sin diferencias sustanciales entre sujetos de los grupos A1 y A2, quizá como consecuencia del tratamiento con estatinas en la mayoría de ellos. El análisis post hoc no reveló diferencias en sujetos del grupo A1 que presentaron mejoría completa o sólo parcial. El modelo de variables múltiples demostró que la subfracción ApoA-I se asoció en forma significativa con mejoría; asimismo, el nivel de HDLc tendió a mostrar la misma relación. Se constató una correlación positiva entre la medición de ApoA-I a los 6 meses y la reactividad del endotelio.

Discusión

En opinión de los autores, la investigación actual es la primera en demostrar que los SCA sin elevación del ST muy comúnmente (81% de los casos) se asocian con disfunción del endotelio en vasos no comprometidos angiográficamente. La nueva valoración 6 meses después indica que el trastorno sólo persiste en una minoría de los pacientes: la reversibilidad parece ser la regla.

En este trabajo se observó una respuesta paradójica a ACh (vasoconstricción) en una gran mayoría de los pacientes después de presentar SCA, sin indicios de que existiera alguna relación sustancial entre esta alteración y algún parámetro clínico o biológico al inicio. Quizá, el estado inflamatorio -reflejado por la concentración elevada de PCR- explique en parte la elevada frecuencia con que se observa la disfunción endotelial, fenómeno que confirmaría que la angina inestable se asocia con inflamación coronaria generalizada por activación de neutrófilos, a través del lecho vascular coronario.

En el estudio actual se observó elevación de la PCR en pacientes con y sin disfunción endotelial al inicio (grupo A y B, respectivamente). En estos últimos es probable que existan otros mecanismos involucrados que desaparecen rápidamente. Durante el seguimiento, el 77% mostró mejoría significativa de la función del endotelio, con lo cual se comprueba el carácter reversible de la alteración en la mayoría de los casos. Sin embargo, la recuperación fue absoluta sólo en el 59% de los pacientes. De hecho, una investigación anterior había mostrado que después del infarto agudo de miocardio ocurre disfunción grave del endotelio que no sólo afecta a los vasos de resistencia en el miocardio infartado sino también a aquellos del tejido prefundido por vasos aparentemente sanos. En el estudio actual, el subgrupo de pacientes con mejoría completa no difirió del subgrupo de pacientes con recuperación parcial, quizá como consecuencia de lesiones ateroscleróticas no visibles angiográficamente o por la presencia de parámetros biológicos no definidos todavía. Por el momento no puede establecerse si los pacientes con recuperación parcial mejorarán por completo posteriormente y en qué lapso se observará esta respuesta. Otro hallazgo interesante del estudio señala el hecho de que una vez que la inflamación desaparece casi por completo se torna aparente la relación entre el HDLc -en particular, la subfracción ApoA-I y la función del endotelio-. Anteriormente se demostró que el HDLc es un factor predictivo independiente de la dilatación vascular inducida por el flujo en pacientes con enfermedad coronaria. Además, interviene en otras funciones, por ejemplo, estimula la producción de prostaciclinas -un fuerte vasodilatador- y brinda protección contra las lipoproteínas de baja densidad oxidadas y la apoptosis inducida por factor de necrosis tumoral alfa.

En conclusión, afirman los autores, las coronarias que no se encuentran involucradas en forma directa en la lesión aguda sufren trastornos funcionales endoteliales, en la mayoría de los casos, reversibles en el transcurso de unos 6 meses. Ninguno de los factores clásicos de riesgo cardiovascular se correlacionaría con esta alteración; por lo tanto, la investigación futura deberá tratar de identificar nuevos elementos que puedan participar en este fenómeno. Sin embargo, los datos disponibles asignan al HDLc, y en particular a la ApoA-I, un papel esencial en la recuperación de la funcionalidad del endotelio en estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología