Eficacia y Perfil de Seguridad de los Microgránulos Recubiertos de 130 mg de Fenofibrato, con la Comida o sin ella, en Pacientes con Hipertrigliceridemia y Síndrome Metabólico: Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego, Controlado con Placebo de 8 Semanas

• AUTOR : Davidson M, Bays H, Rhyne J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety Profile of Fenofibrate-Coated Microgranules 130 mg, With and Without Food, in Patients with Hypertriglyceridemia and the Metabolic Syndrome: An 8-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study
• CITA : Clinical Therapeutics 27(6):715-727, Jun 2005
• MICRO : El fenofibrato micronizado parece ser eficaz y bien tolerado para tratar la hipertrigliceridemia del síndrome metabólico, administrado con alimentos o sin ellos.

Introducción

El fenofibrato es un agente hipolipemiante derivado del ácido fíbrico, indicado para la hipercolesterolemia primaria, dislipidemia mixta (elevación del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad [LDLc] y de triglicéridos [TG], o tipo IIb) y para la hipertrigliceridemia primaria (tipos IV y V).

Reduce los niveles de TG, modifica la composición de las LDL desde partículas pequeñas y densas aterogénicas a partículas menos densas, reduce la síntesis de ácidos grasos y de colesterol, aumenta el catabolismo de lipoproteínas de muy baja densidad y modifica la producción de apolipoproteínas (apo) AI, AII y B. El fenofibrato es indicado como terapia complementaria a una dieta restringida en grasa saturada y colesterol.

La prodroga del fenofibrato es altamente lipofílica. La absorción del fenofibrato aumenta un 35% en presencia de alimento. Una formulación que no dependa del efecto de la comida podría permitir la flexibilidad de la dosificación. Las formulaciones que emplean la tecnología convencional de micronización han mejorado la absorción del fenofibrato, aunque todavía se requiere la administración concomitante con las comidas para lograr una biodisponibilidad óptima. Sin embargo, recientemente se han desarrollado nuevas tecnologías de micronización para mejorar aún más la absorción, independientemente de la comida.

Las cápsulas de 130 mg de fenofibrato están compuestas por microgránulos inactivos cubiertos con fenofibrato micronizado (FF-µG). La absorción del ácido fenofíbrico de esta formulación no se modifica si la ingestión de las cápsulas se realiza con alimento bajo en grasas (< 25% de las calorías provenientes de grasas) o en ayunas. Cuando se toman con una comida elevada en grasas (> 50% de las calorías provenientes de grasas) se observan incrementos del 26% en el área bajo la curva y de 108% en la concentración plasmática pico (Cmáx) de ácido fenofíbrico de la formulación FF-µG. Los niveles plasmáticos pico del fenofibrato de FF-µG se observan dentro de las 4 a 8 horas de la administración, con una vida media de eliminación de 23 horas.

De acuerdo con el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III), los pacientes con TG > 200 mg/dl y síndrome metabólico (SM) se benefician de la terapia con fibratos.

Los autores realizaron un estudio para evaluar la eficacia del FF-µG para reducir los TG cuando se ingiere junto con la comida o sin ella en pacientes dislipidémicos con SM.

Pacientes y métodos

El estudio, llevado a cabo en los EE.UU., fue aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego. En la semana -6, los pacientes de entre 21 y 79 años fueron evaluados y se les indicó la interrupción de drogas hipolipemiantes y la realización de la dieta sugerida por el ATP III. Posteriormente se les realizó otra evaluación en las semanas -2, -1 y 0 para determinar los valores de base. Se incluyeron aquellos pacientes con TG en ayunas > 300 mg/dl y < 1 000 mg/dl, con > 3 factores de riesgo para el SM. Los participantes fueron examinados cada 2 semanas.

Fueron asignados al azar a recibir 2 cápsulas/d (una con la cena y la otra 3 h más tarde) de: FF-µG junto con alimento (cápsula de 130 mg + cápsula placebo sin alimento); FF-µG sin alimento (cápsula de 130 mg + cápsula placebo con alimento); o placebo (cápsula con alimento + cápsula sin alimento), durante las 8 semanas que duró el estudio.

No se incluyeron aquellos pacientes tipo I o III o con hiperlipoproteinemia secundaria o con índice de masa corporal > 40 kg/m2, diabetes tipo 2 mal controlada, diabetes tipo 1 o hipertensión no controlada.

Los criterios de valoración de eficacia fueron: cambio porcentual medio de los niveles lipídicos desde el inicio (promedio de las semanas -2, -1 y 0) hasta el final del tratamiento (promedio de semanas 6 y 8) entre los grupos de tratamiento. La modificación de los TG constituyó el criterio de valoración primario. Otros criterios de valoración incluyeron el colesterol total (CT), LDLc, HDLc, relación CT/HDLc, VLDLc, apo AI, B y CIII y colesterol asociado a lipoproteínas remanentes (LPRc).

El LDLc fue calculado de acuerdo con la ecuación de Friedewald (LDLc = CT – HDLc – [TG/5]), excepto si TG > 400 mg/dl, en cuyo caso se utilizó ultracentrifugación.

Resultados

Participaron del estudio 146 pacientes: 59.5%-63% de sexo masculino, 37%-40.5% de sexo femenino, edad promedio de 55.3 a 56.6 años; 15 pacientes no completaron el estudio.

Los 3 grupos en estudio eran similares en términos de raza (83.3%-100% de raza blanca), altura (170.8-173.4 cm), peso (91.6-92.3 kg) y niveles lipídicos de base (TG: 475-487 mg/dl, HDLc: 35-36 mg/dl, CT: 237-248 mg/dl, LDLc: 116-122 mg/dl, colesterol no HDL: 202-212 mg/dl y VLDLc: 83-92 mg/dl).

Los pacientes adhirieron a la dieta durante las 8 semanas. La reducción porcentual media de los niveles de TG hasta el final del tratamiento fue comparable en los grupos que recibieron FF-µG con alimento o sin él (36.7% y 36.6%, respectivamente; p < 0.001 en comparación con placebo). Ambos grupos con fenofibrato presentaron una reducción máxima similar respecto de los TG luego de 2 semanas de tratamiento que persistió hasta la semana 8. El LDLc aumentó 15.4% en el grupo FF-µG con alimento, el VLDLc se redujo en forma significativa en ambos grupos con tratamiento (34.4% y 30.4%, respectivamente), el colesterol no HDL (LDLc + VLDLc) se redujo 8.2% en el grupo FF-µG con alimento, el HDLc aumentó significativamente en ambos grupos con FF-µG (13.7% y 14.3%, respectivamente) y la relación CT/HDLc se redujo en forma significativa en ambos grupos con fenofibrato (15% y 13.2%, respectivamente).

Los niveles de apo B disminuyeron en forma significativa (8.3%) en el grupo que recibió FF-µG sin alimento. Los niveles de apo CIII se redujeron en forma marcada y significativa en ambos grupos con FF-µG (25.9% y 34.4%, respectivamente). Los niveles de LPRc disminuyeron significativamente en ambos grupos con FF-µG en comparación con placebo (30.1% y 41.1%, respectivamente).

La incidencia global de eventos adversos resultó similar en ambos grupos con FF-µG (63% y 61.9%, respectivamente) y no difirió en forma significativa de la observada en el grupo con placebo (52%). Los eventos adversos más frecuentemente informados (> 3 pacientes en cada grupo) incluyeron trastornos gastrointestinales y musculoesqueléticos. Los trastornos gastrointestinales (diarrea, dispepsia) se presentaron con mayor frecuencia en los grupos de tratamiento que en el grupo que recibió placebo (31.5%, 26.2% y 12%, respectivamente, p = NS).

Más del 90% de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada. Sólo 4 pacientes con fenofibrato abandonaron el estudio debido a ellos (trastorno gastrointestinal, ansiedad, náuseas y espasmos en miembro inferior). Tres eventos adversos graves fueron informados aunque se consideraron no relacionados con la medicación en estudio.

Ambos grupos de tratamiento presentaron reducción significativa de la fosfatasa alcalina y aumento significativo de la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y nitrógeno ureico en sangre (BUN). Todas las elevaciones de las enzimas hepáticas resolvieron luego de finalizar el estudio.

En el grupo que recibió FF-µG sin alimento se redujo en forma significativa la presión arterial sistólica y diastólica media, y la frecuencia cardíaca.

Discusión

Los pacientes con SM suelen presentar alteraciones del eje TG-HDL. Los trastornos lipídicos del SM incluyen niveles elevados de TG en ayunas y posprandiales, reducción de HDLc, aumento de LPRc y elevada proporción de LDLc transportado por partículas pequeñas y densas. El presente estudio, que incluyó pacientes con hipertrigliceridemia y SM, mostró un efecto beneficioso del FF-µG (ingerido con alimento o sin él) en los niveles de TG, HDLc, apo AI, B y CIII y de LPRc.

El predominio de pacientes de raza blanca incluidos en este estudio podría explicarse por la menor incidencia de hipertrigliceridemia en las personas de raza negra.

Ambos grupos tratados con FF-µG presentaron reducción de la concentración de TG dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento. Los bajos niveles de HDLc mejoraron significativamente en ambos grupos con fenofibrato (aumento del 14% en cada uno). Los niveles de LPRc y apo CIII disminuyeron en forma significativa con fenofibrato, en forma congruente con el incremento del catabolismo de partículas ricas en TG y menor secreción de VLDL.

Los niveles medios de LDLc aumentaron en este estudio (15%). Esto ha sido observado en otros trabajos con fenofibrato en pacientes con hipertrigliceridemia grave y su causa parece ser el incremento del catabolismo de lipoproteínas ricas en TG, lo que conduce al aumento de la conversión de VLDL a LDL, con reducción de VLDLc y transporte del colesterol por partículas LDL menos aterogénicas. Como no aumenta el colesterol trasportado por partículas con apo B o el nivel de apo B, es de esperar que la elevación del LDLc no incremente el riesgo de eventos cardiovasculares.

El aumento del HDLc se atribuye al aumento de cada partícula más que al incremento del número de partículas.

La mejoría de los niveles de TG y HDLc en este estudio indica que los efectos de la formulación FF-µG fueron independientes de su administración junto con comida.

Los autores señalan que la administración de FF-µG junto con una dieta baja en grasas resultó efectiva en estos pacientes con dislipemia aterogénica asociada con el SM.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología