Farmacocinética y Farmacodinamia de los Anestésicos Generales y Locales en Pediatría

• AUTOR : Mazoit J
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Anesthetics in Children: Therapeutic Implications
• CITA : Pediatric Drugs 8(3):139-150, 2006
• MICRO : Análisis de la farmacocinética, la farmacodinamia y los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos de los anestésicos generales (por vía inhalatoria o endovenosa) y locales.

Introducción

Los lactantes y niños difieren sustancialmente de los pacientes adultos: no sólo su metabolismo con frecuencia es inmaduro sino que sus funciones fisiológicas principales son diferentes. Sus volúmenes, flujos (gasto cardíaco, recambio del líquido cefalorraquídeo) y barreras son distintos de los de los adultos. La maduración también produce una variabilidad interindividual adicional en la farmacocinética y farmacodinamia de los más jóvenes. El establecimiento de un modelo farmacocinético y farmacodinámico es de fundamental importancia en pediatría: como primer paso, es importante contar con estudios que comparen los adultos con los niños, neonatos y aun prematuros.

El propósito de los modelos consiste en brindar normas para determinar las dosis. Los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los anestésicos en niños se realizan en respuesta a la necesidad clínica de la administración en forma segura y eficaz de drogas con un bajo índice terapéutico. La utilización de herramientas estadísticas apropiadas como el modelo de efectos mixtos y la técnica de asignación secuencial hacia arriba y abajo permite la realización de estudios con un número limitado de muestras de sangre y de pacientes, respectivamente, importante en pediatría. En la práctica clínica, los resultados de los modelos siempre requieren su confirmación con la experiencia a largo plazo. Los modelos son construcciones matemáticas que tratan de reflejar la realidad, siguen las reglas de la matemática pero no las de la fisiología y deben conocerse sus limitaciones. Esta reseña se centró en la farmacocinética, farmacodinamia y los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos de los anestésicos, como los anestésicos generales (por vía inhalatoria o endovenosa) y locales.

Modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos

Los modelos farmacocinéticos estiman los parámetros de absorción, distribución y eliminación, principalmente volúmenes y clearance. En su práctica diaria, los anestesistas necesitan datos sobre las concentraciones y tasas de las drogas (no de los volúmenes o el clearance), que dependen de los parámetros fisiológicos que el desarrollo afecta marcadamente. La tasa de ascenso y de declinación de la concentración, la concentración pico y en estado de meseta o de equilibrio son los 4 parámetros fundamentales que utilizan estos profesionales. La concentración y la estimación de su ascenso se miden en forma directa como la concentración pico y el tiempo para alcanzarla cuando la administración es intermitente, y como el estado de meseta de la concentración durante la administración continua.

El conocimiento preciso de los aspectos farmacodinámicos de la administración de la droga es el objetivo final. En general, se utiliza el efecto máximo o modelo de Hill, por el que los parámetros farmacodinámicos, como la dosis efectiva que produce una respuesta del 50% (ED50), se obtienen mediante la construcción de una curva completa dosis-respuesta. La dificultad de este modelo reside en que se requiere gran número de datos. Estas limitaciones llevaron a la utilización de una técnica secuencial que se enfoca en un único parámetro, en general la ED50, como el método hacia arriba y abajo de Dixon. El empleo de esta técnica introdujo la noción de la concentración alveolar mínima (CAM) para los anestésicos inhalatorios. Sin embargo, estas técnicas simples no son capaces de brindar toda la información necesaria y los enfoques clásicos todavía se utilizan. Para el médico hay 2 temas de interés: la dosis que produce una anestesia profunda sin efectos adversos deletéreos y las covariables del paciente que modifican significativamente las reglas de dosificación.

Las bases de los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Cambios asociados con el desarrollo

Los cambios en las variables fisiológicas asociadas con el desarrollo son importantes. La mayoría de las covariables utilizadas en los modelos de efectos fijos cambian con el desarrollo, que incluye los cambios cuantitativos (modificaciones en el tamaño y volumen) y los cualitativos (cambios en la naturaleza de los parámetros fisiológicos principales como el metabolismo). Todavía son motivo de debate los beneficios comparativos de la normalización por el área de superficie corporal, el peso o aun las funciones más complejas. El uso del peso corporal tiene la ventaja de la simplicidad en comparación con otras técnicas que requieren normogramas o cálculos complejos. Por otro lado, puede considerarse el mejor parámetro para el volumen de distribución de una droga hidrofílica sin una unión significativa a proteínas.

Los neonatos tienen un contenido mucho mayor de agua respecto de los adolescentes y adultos (75% a 80% al nacimiento versus 60% en los adolescentes). De modo similar, el contenido de agua extracelular es del 40% en el nacimiento y 20% en los adolescentes, mientras que la masa muscular representa el 20% de la masa corporal en los neonatos y el 50% en la pubertad.

Respecto de la unión a proteínas, al igual que la mayoría de las drogas básicas, los anestésicos locales y los opioides derivados de la fenilpiperidina (fentanilo, sufentanilo y alfentanilo) se unen principalmente a la alfa1-glucoproteína ácida (AAG). En los lactantes, el nivel de AAG es bajo en el nacimiento (aproximadamente un tercio a un cuarto de la concentración de los adultos) y aumenta levemente durante los primeros 9 a 12 meses de vida. La consecuencia principal de este incremento en la concentración de droga libre es un clearance hepático aparente total mayor que el esperado si se considera el bajo clearance hepático intrínseco de los lactantes. La AAG es un reactante de fase aguda y su nivel aumenta rápidamente en el suero en el período posoperatorio en los lactantes, niños y adultos, aunque su nivel es más bajo en los primeros en comparación con los otros grupos de edad. A diferencia de los anestésicos locales, los volátiles no se unen en gran medida a las proteínas séricas pero pueden desplazar a las drogas acídicas, como el tiopental sódico, de sus sitios de unión. Sin embargo, la unión a proteínas no parece ser de mayor importancia en la farmacocinética de los anestésicos volátiles o el tiopental sódico. Este último agente se une a la albúmina sérica. En los neonatos, la unión a proteínas del tiopental sódico es significativamente menor que en los adultos; sin embargo, a diferencia de los anestésicos locales, en general se inyecta en bolo y la baja unión a proteínas cobra poca importancia en la farmacocinética de los niños.

El otro agente anestésico utilizado con frecuencia por vía endovenosa, propofol, se une extensamente a los glóbulos rojos y a la albúmina sérica. El agente tiene alto clearance hepático y no se sabe precisamente en qué magnitud atraviesa la barrera hematoencefálica.

El hígado, principalmente las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP), metaboliza la mayoría de las drogas utilizadas en anestesia. Algunas de las isoenzimas del CYP no están maduras en el nacimiento, lo que explica por qué ciertas drogas tienen bajo clearance en esta etapa. La mayoría de los anestésicos locales son metabolizados por el CYP3A4, que madura a la edad de 6 a 9 meses. El CYP1A2 es deficiente al nacimiento y no alcanza su capacidad completa antes de los 3 a 5 años. El metabolismo del propofol se lleva a cabo por numerosas isoformas del CYP y puede inhibir la biotransformación de otras drogas como el sevoflurano. Además, debido a que los neonatos carecen de la isoforma CYP2E1, el metabolismo del propofol está ausente en el nacimiento y se desarrolla lentamente en los primeros 2 a 4 años de vida.

Pocas drogas utilizadas en anestesia se eliminan por vía renal: sólo el tiopental y algunos relajantes musculares. La tasa de filtración glomerular es baja en el nacimiento y aumenta durante los primeros 9 meses de vida. La mayoría de las funciones tubulares maduran rápidamente; sin embargo, el tiopental sódico se elimina mediante metabolismo hepático en los neonatos y la eliminación renal se incrementa de manera progresiva durante la infancia.

En cuanto a las barreras biológicas, la extensión de la mielinización es un factor importante para los anestésicos locales para determinar el efecto farmacodinámico. La mielinización comienza durante el último trimestre de la gestación y continúa en los primeros 6 a 24 meses de vida pero no se completa hasta los 12 a 14 años. Esto puede explicar parcialmente por qué los pacientes pediátricos necesitan soluciones menos concentradas que los adultos para obtener el mismo grado de bloqueo nervioso.

Farmacocinética y farmacodinamia de los anestésicos en la práctica clínica

Los anestésicos pueden clasificarse en 2 clases: generales y locales. A su vez, los primeros se dividen en agentes utilizados por vía inhalatoria (gases como el óxido nitroso y el xenón y agentes volátiles como el halotano) y endovenosa (tiopental, propofol y ketamina).

Anestésicos generales

Los anestésicos volátiles halogenados se han utilizado por más de 50 años en los pacientes pediátricos. Su farmacocinética (halotano, enflurano, sevoflurano y desflurano) se evaluó extensamente en los adultos pero muy poco en los niños, aunque se describieron pocas diferencias entre los grupos de edad. Los agentes volátiles no sólo son eliminados sin cambios por el pulmón sino que también los metaboliza el hígado. El halotano tiene una cinética de Michaelis Menten, con hasta el 40% de la dosis administrada metabolizada por el hígado. Para los anestésicos volátiles, el efecto medido es la CAM del agente que puede abolir el 50% de la respuesta a una incisión cutánea. Esta concentración es más elevada en los lactantes que en los niños y adultos: los lactantes de 6 meses tienen una CAM 1.5 a 1.8 veces la observada en adultos de 40 años. Este parámetro se evaluó extensamente por más de 30 años; sin embargo, conlleva la probabilidad de una anestesia inapropiada en un paciente dado y no toma en consideración la variabilidad interindividual debido a las diferencias en las características físicas y demográficas. El empleo del monitoreo con el índice biespectral permite modular la profundidad de la anestesia de acuerdo con las características del paciente.

Los anestésicos por vía endovenosa se administran como bolo para la inducción de la anestesia o como infusión para su inducción o mantenimiento. La ketamina también se utiliza por vía intramuscular o intrarrectal. El tiopental sódico es la droga preferida para la inducción de la anestesia en pediatría: tiene una vida media terminal muy prolongada; además, después de la inyección en bolo se distribuye rápidamente y su efecto es transitorio. La principal diferencia entre adultos y niños se relacionó con el mayor clearance del tiopental en los pacientes pediátricos, con una vida media terminal más corta (6.1 ± 3.3 horas en los niños versus 12 ± 6 horas en los adultos). La técnica de asignación hacia arriba y abajo mostró diferencias marcadas en la ED50 para la inducción en los neonatos, lactantes y niños. La ED50 varió entre 3.4 mg/kg en neonatos mayores de 2 semanas a 6.3 mg/kg en lactantes de 1 a 12 meses y a 4 a 4.5 mg/kg en niños entre 1 y 16 años.

El propofol tiene un mayor clearance y volumen de distribución en los niños en comparación con los adultos. A fin de lograr concentraciones plasmáticas similares, los niños requieren una dosis inicial 2 a 3 veces más alta que la empleada en los adultos. En este último grupo de edad se demostró un aumento en la sensibilidad al propofol con la edad pero se desconocen los efectos en los niños. Sin embargo, se sabe que las dosis equipotentes de propofol inducen efectos hemodinámicos deletéreos significativos en los lactantes en comparación con los niños de mayor edad.

La anestesia regional se utiliza en pediatría tanto en combinación con la antestesia general durante la cirugía o sólo para la analgesia posoperatoria. Se describió una disminución marcada en la unión a proteínas en los lactantes. En el período posoperatorio, el rápido incremento en la unión a proteínas debido a la inflamación disminuye la fracción libre, pero la concentración de la droga libre permanece constante debido a la disminución en el clearance total. Las isoenzimas del CYP en el hígado metabolizan los anestésicos locales amídicos. La lidocaína y bupivacaína son metabolizadas predominantemente por CYP3A4, mientras que la ropivacaína lo es principalmente por el CYP1A2 y, en menor medida, por el CYP3A4. Debido a las diferencias ya descritas en la maduración de estos sistemas, se observa menor clearance de los anestésicos locales en los neonatos y lactantes en comparación con los niños mayores y una variabilidad significativa entre las drogas (ropivacaína versus bupivacaína). El clearance hepático intrínseco en neonatos y lactantes es proporcionalmente más bajo que el clearance total, pero la elevada concentración de droga libre en este grupo de edad compensa parcialmente su deficiencia metabólica, al menos para la bupivacaína.

Es necesaria la elaboración de modelos sobre las interacciones farmacodinámicas entre la anestesia general y regional debido a la diferencia entre los niños y los adultos en cuanto a la fisiología nerviosa y la práctica clínica. La mielinización no se completa antes de los 12 a 16 años y la anestesia regional se realiza en estado de conciencia en los adultos, mientras que no es posible efectuarla en los niños sin la asociación con la anestesia general. Los modelos farmacodinámicos buscan determinar la dosis ideal para la analgesia intraoperatoria asociada con una analgesia posoperatoria más prolongada, las mejores asociaciones de drogas para la anestesia general y regional y las dosis relativas más adecuadas. La técnica de asignación hacia arriba y abajo de Dixon y el método isobolográfico son promisorios, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Pediatría