Comparan Dos Esquemas de Dosificación de Heparina en los Enfermos Sometidos a Intervención Coronaria Percutánea por Síndromes Coronarios Agudos

• AUTOR : Steg P, Jolly S, Yusuf S
• TITULO ORIGINAL : Low-Dose vs Standard-Dose Unfractionated Heparin for Percutaneous Coronary Intervention in Acute Coronary Syndromes Treated with Fondaparinux: The FUTURA/OASIS-8 Randomized Trial
• CITA : JAMA 304(12):1339-1349, Sep 2010
• MICRO : El esquema consistente en la administración de dosis bajas fijas de heparina no reduce la incidencia de hemorragia en el contexto de la revascularización coronaria percutánea ni las complicaciones en los accesos vasculares.

Introducción

La evolución de los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) ha mejorado considerablemente en los últimos años gracias a la introducción de nuevos fármacos y al mayor uso de la intervención coronaria percutánea (ICP). El fondaparinux es un nuevo agente antitrombótico que inhibe al factor Xa. En el Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS-5), un amplio estudio internacional, el fondaparinux no fue inferior a la enoxaparina en términos del criterio primario combinado de valoración: muerte, infarto agudo de miocardio (IAM) e isquemia refractaria. Sin embargo, se asoció con una reducción importante de la mortalidad asociada con hemorragia mayor. No obstante, en el OASIS-5 se comprobó un leve incremento en la frecuencia de trombosis del catéter en los sujetos que recibieron fondaparinux, sometidos a cateterización cardíaca o a ICP. Estos hallazgos motivaron la recomendación de utilizar heparina no fraccionada como terapia adyuvante en el momento de la ICP en los enfermos con SCA sin elevación del segmento ST, tratados con fondaparinux. Sin embargo, la dosis de la heparina difiere según las normativas de la European Society of Cardiology y del American College of Cardiology – American Heart Association.

Independientemente del tratamiento con fondaparinux, la dosis óptima de la heparina no fraccionada como terapia adyuvante en el contexto de la ICP aún no se determinó. La dosis es muy variable y no está definida la utilidad del tiempo de coagulación activado (TCA) para guiar el tratamiento. La dosificación óptima es importante para asegurar el perfil de seguridad del fondaparinux y para lograr el efecto antitrombótico adecuado y evitar la trombosis del catéter.

El Fondaparinux Trial With Unfractionated Heparin During Revascularization in Acute Coronary Syndromes (FUTURA)/OASIS-8 tuvo por objetivo evaluar la seguridad de dos esquemas de dosificación de la heparina no fraccionada por vía intravenosa durante la ICP en pacientes con riesgo elevado con SCA sin elevación del ST, tratados inicialmente con fondaparinux por vía subcutánea y derivados tempranamente para angiografía coronaria.

Métodos

La investigación incluyó pacientes con angina inestable o con IAM sin elevación del segmento ST, tratados con fondaparinux y derivados en forma temprana para angiografía coronaria. Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento adyuvante estándar (n = 1 002) o a la terapia con dosis fijas bajas de heparina no fraccionada por vía intravenosa (n = 1 024).

Los participantes presentaban isquemia reciente o agravamiento de la isquemia en reposo o con esfuerzos mínimos; fueron reclutados en el transcurso de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas y tenían programada la angiografía coronaria, en algunos casos con ICP, en las 72 horas. Los individuos debían cumplir al menos dos de los siguientes criterios: 60 años o menos, niveles de troponina T o I o de creatina quinasa MB por encima del límite superior de normalidad y cambios electrocardiográficos compatibles con isquemia, entre ellos depresión del segmento ST de 1 mm o más en dos derivaciones contiguas o inversión de la onda T de más de 3 mm. Se excluyeron los pacientes de menos de 21 años, los enfermos con contraindicaciones para el uso de heparina no fraccionada o de fondaparinux, los pacientes que requerían angiografía coronaria urgente y los sujetos tratados con otros anticoagulantes, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes recibieron fondaparinux en dosis de 2.5 mg por vía subcutánea una vez por día. Una vez que se confirmó que el enfermo sería sometido a ICP fue aleatorizado a uno de los dos esquemas de tratamiento con heparina.

El régimen estándar consistió en un bolo de heparina no fraccionada de 85 U/kg y una dosis adicional en caso de necesidad, para lograr el TCA deseado. En los pacientes tratados con inhibidores de la Gp IIb/IIIa, la dosis fue de 60 U/kg con bolos adicionales según el TCA; el TCA se valoró a los 5 minutos de la primera dosis. Todos los enfermos asignados a dosis fija baja sin ajuste según el TCA recibieron heparina en bolo, 50 U/kg, independientemente del uso de inhibidores de la Gp IIb/IIIa.

Para todos los enfermos, la dosis máxima del bolo inicial fue de 10 000 U; se pudieron administrar hasta dos bolos adicionales según los resultados del TCA. Cuando la ICP se prolongó por más de una hora se pudo administrar un bolo adicional de heparina. Los pacientes no recibieron inhibidores directos de la trombina, heparinas de bajo peso molecular, anticoagulantes orales, agentes fibrinolíticos o dextranos.

El criterio primario de valoración fue la combinación de hemorragia mayor en el contexto de la ICP (hasta 48 horas después del procedimiento), hemorragia menor y complicaciones mayores en los accesos vasculares: hematomas, seudoaneurismas y fístula arteriovenosa, entre otras. Las variables individuales y los parámetros clínicos evolutivos fueron criterios secundarios de análisis.

El cirterio primario de valoración se analizó con modelos de regresión logística. Todas las mediciones de evolución se analizaron a las 48 horas y a los 30 días, con excepción de las complicaciones vasculares que sólo se evaluaron en el contexto de la ICP. El tiempo hasta los eventos se determinó con modelos de Cox; los riesgos acumulados se estimaron con curvas de Kaplan-Meier. En el análisis se valoraron seis subgrupos de enfermos especificados de antemano en relación con el sexo, la edad, el índice de masa corporal, la depuración de la creatinina, el sitio de acceso para la ICP y la utilización de inhibidores de la Gp IIb/IIIa. La homogeneidad de los odds ratio (OR) para dichos subgrupos se valoró con pruebas de Breslow-Day. Los resultados se compararon con los datos históricos obtenidos en el OASIS-5, estudio en el cual los enfermos sometidos a ICP fueron asignados al tratamiento con fondaparinux o con enoxaparina.

Resultados

Un total de 3 235 pacientes de 179 instituciones de 18 países fue enrolado entre 2009 y 2010. El 97.6% (n = 3 156) fue sometido a coronariografía en el transcurso de las 72 horas. De los 2 026 pacientes sometidos a ICP, 1 002 recibieron el esquema estándar de heparina, con ajustes según el TCA y 1 024 fueron tratados con el esquema de dosis bajas fijas de heparina.

Las características basales de los enfermos de los dos grupos fueron similares. Alrededor de los tres cuartos de los pacientes presentaban IAM sin elevación del segmento ST, mientras que el resto tenía angina de pecho inestable como diagnóstico inicial. Entre el inicio de los síntomas y la realización de la ICP transcurrieron 27 horas; la mediana de la duración del tratamiento con fondaparinux fue de 3 días. La mayoría de los participantes recibió tratamiento con fondaparinux después de la ICP, durante una mediana de 2 días.

La cantidad de heparina no fraccionada administrada en el grupo asignado al esquema de dosis bajas y al esquema estándar fue de 3 800 y de 6 400 U, respectivamente. El 20.5% de los pacientes asignados al tratamiento estándar requirió una dosis adicional de heparina para lograr el TCA deseado al inicio del procedimiento de revascularización.

El criterio primario combinado de valoración se alcanzó en el 4.7% de los enfermos tratados con dosis bajas de heparina y en el 5.8% de los pacientes asignados al esquema estándar (OR de 0.80; p = 0.27). Se comprobó un aumento no significativo del principal criterio secundario de valoración (hemorragia mayor, muerte, IAM y nueva revascularización a los 30 días) en los pacientes que recibieron dosis bajas de heparina: 5.8% en comparación con 3.9% en el grupo de terapia estándar (OR de 1.51; p = 0.05).

No se registraron diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor en el contexto de la ICP entre ambos grupos; la incidencia de hemorragia menor fue más baja en los pacientes que recibieron dosis bajas (0.7% en comparación con 1.7%; OR de 0.40; p = 0.04). La frecuencia de eventos de hemorragia mayor hasta los 30 días fue similar en los dos grupos.

El criterio secundario de valoración, integrado por muerte, IAM o revascularización del vaso blanco tuvo lugar con una frecuencia similar en ambos grupos, aunque el número de eventos fue mayor entre los enfermos asignados al tratamiento con dosis bajas de heparina (4.5% en comparación con 2.9% en el grupo de terapia estándar; OR de 1.58; p = 0.06 en el modelo de regresión logística y HR de 1.56 en el modelo de Cox). La diferencia fue aun mayor en el subgrupo de pacientes no tratados con inhibidores de la Gp IIb/IIIa: 4.9% respecto de 2.6% en igual orden (OR de 1.90; p = 0.02).

La frecuencia de eventos trombóticos fue semejante en los dos grupos. La trombosis del catéter ocurrió en el 0.5% de los enfermos tratados con dosis bajas y en el 0.1% de los asignados al esquema estándar (OR de 4.91; p = 0.15). El efecto fue homogéneo en los seis subgrupos analizados.

El índice de hemorragia mayor en el contexto de la ICP en los pacientes tratados con fondaparinux en el OASIS-5 fue del 1.5%, similar al registrado en el FUTURA. Sin embargo, la incidencia en los sujetos que recibieron enoxaparina en el OASIS-5 (3.6%) fue mayor que la observada en el FUTURA.

Discusión

El FUTURA/OASIS-8 es la primera investigación que determina la dosis óptima de heparina para la ICP. El principal hallazgo es que la dosis baja y fija de heparina no es superior al esquema estándar de dosificación con ajustes según el TCA en relación con la prevención de la hemorragia mayor o de las complicaciones vasculares. La trombosis del catéter fue infrecuente en los dos grupos y muy rara (0.1%) en los enfermos que recibieron el esquema estándar. Al comparar los resultados con los del OASIS-5, el agregado de cualquier dosis de heparina al tratamiento con fondaparinux no se asoció con un aumento del índice de hemorragia mayor.

Los autores señalan que esta observación es de máxima importancia para el tratamiento de los pacientes con SCA sometidos a ICP. En la presente investigación, la utilización de dosis bajas de heparina no se asoció con ventajas particulares, con la única excepción de una reducción de los eventos de hemorragia menor. El esquema estándar es fácil de administrar y en alrededor del 80% de los enfermos se logran los valores deseados del TCA después de la primera dosis. Los resultados avalan fuertemente la aplicación de las recomendaciones vigentes en relación con el uso de heparina no fraccionada en los pacientes tratados con fondaparinux, sometidos a ICP por SCA sin elevación del segmento ST.

En el OASIS-5, el fondaparinux, respecto de la enoxaparina, redujo la incidencia de hemorragia mayor en un 48% a los 9 días y la mortalidad a los 30 días en un 17%. Sin embargo, en los sujetos sometidos a ICP, la trombosis del catéter fue más común en los individuos que recibieron fondaparinux, en comparación con los tratados con enoxaparina, un fenómeno que limitó la utilización del fondaparinux en este contexto. Sin embargo, los hallazgos del FUTURA en más de 2 000 pacientes indican que la utilización de heparina no fraccionada en los enfermos tratados con fondaparinux se asocia con un índice muy bajo de trombosis del catéter; más aun, el riesgo de hemorragia no fue mayor en los enfermos del FUTURA en comparación con los controles históricos del OASIS-5.

Conclusiones

La administración de dosis bajas de heparina en comparación con el esquema estándar de dosificación con ajustes según el TCA no reduce el riesgo de hemorragia en el contexto de la ICP ni las complicaciones en los accesos vasculares. La trombosis del catéter es muy infrecuente en los pacientes que reciben fondaparinux y que son sometidos a ICP por SCA sin elevación del segmento ST. Los resultados sugieren que dichos enfermos deberían ser tratados tal como lo establecen las recomendaciones vigentes: dosis estándar de heparina no fraccionada con ajustes según el TCA, afirman por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología