Hiperparatiroidismo Primario y Enfermedad Cardíaca. Revisión

• AUTOR : Andersson P, Rydberg E, Willenheimer R
• TITULO ORIGINAL : Primary Hyperparathyroidism and Heart Disease. A Review
• CITA : European Heart Journal 25(20):1776-1787, Oct 2004
• MICRO : El hiperparatiroidismo primario se asocia con producción excesiva de hormona paratiroidea y movilización de calcio en la circulación. Hoy, en la mayoría de los países occidentales, la enfermedad se reconoce en etapas asintomáticas tempranas, aunque se desconoce si en este caso, tal como ocurre en pacientes con hiperparatiroidismo primario sintomático, hay aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares.

Introducción

La hormona paratiroidea (PTH) tiene un papel central en la homeostasis del calcio; su liberación se estimula por el descenso del calcio en suero. Sin embargo, en el hiperparatiroidismo primario (HPTp), originado por adenomas paratiroideos solitarios en 85% de los casos y por hiperplasia difusa en la mayoría de los pacientes restantes, se produce PTH en exceso que moviliza calcio hacia la circulación. Las complicaciones típicas incluyen cálculos renales, osteoporosis y síntomas difusos de hipercalcemia, como constipación, fatiga y debilidad. Sin embargo, en Europa occidental y en Norteamérica cada vez son más los enfermos que se identifican en etapas tempranas asintomáticas de la enfermedad. Se estima que los pacientes con HPTp sintomático tienen mayor mortalidad, antes y después de la paratiroidectomía, esencialmente por patología cardiovascular, ya que el trastorno se asocia con hipertensión, alteraciones en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, arritmias y trastornos estructurales y funcionales en la pared vascular. In vivo se observó mayor prevalencia de anormalidades estructurales cardíacas, entre ellas hipertrofia ventricular izquierda (HVI). En esta revisión, se intenta esclarecer la relación entre el HPTp y la morbilidad y mortalidad cardiovasculares.

Mayor mortalidad

En la actualidad la enfermedad se presenta casi siempre en forma asintomática o en asociación con síntomas difusos y niveles de calcio menos elevados en comparación con lo que era común observar en décadas pasadas. El fenómeno es consecuencia de un cambio en la distribución demográfica, del mayor conocimiento de la enfermedad y de los mejores procedimientos para la detección del calcio en suero. Los síntomas típicos del HPTp varían considerablemente de una región a otra. En los países industrializados, las manifestaciones óseas y las complicaciones renales son mucho más prevalentes en función de la enfermedad de larga data y la deficiencia de vitamina D.

Los pacientes con HPTp sintomático tienen mayor mortalidad antes y después de la extirpación de las glándulas paratiroides; los trastornos malignos y las enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca son causas de muerte excesivamente comunes entre estos enfermos. El estudio más amplio al respecto incluyó 4 461 pacientes sometidos a cirugía entre 1987 y 1994. En él se encontró un incremento muy significativo en la mortalidad global y cardiovascular (índice de riesgo [RR]: en hombres, 1.71; en mujeres, 1.85). Este exceso fue independiente de la edad y del sexo y persistió varios años después de la paratiroidectomía aun cuando se consideró que los enfermos estaban curados, con nivel normal de calcio, fosfato y PTH. Otros estudios revelaron mayor riesgo de infarto de miocardio más de un año después de la cirugía a pesar de la normalización de los parámetros bioquímicos. En este estudio, la concentración de calcio sólo estaba moderadamente elevada al inicio. En otra investigación, el tratamiento conservador de mujeres con HPTp se relacionó con mayor riesgo de muerte cardiovascular que pudo anularse con la cirugía.

Hasta la fecha no se identificó ningún parámetro en particular que anticipe mejor el riesgo de muerte prematura en estos enfermos aunque el nivel prequirúrgico de PTH, la concentración plasmática de calcio y el peso de las glándulas han sido propuestos como posibles marcadores pronósticos. El incremento de la calcemia se relacionó de manera independiente con muerte cardiovascular prematura durante 20 años de seguimiento y la hipercalcemia leve en pacientes con HPTp aumentó el riesgo de infarto de miocardio. En una investigación, la elevación del calcio sérico incluso en el espectro de la normalidad y en ausencia de diagnóstico de HPTp fue un factor significativo individual de infarto de miocardio durante 18 años de evolución en hombres de edad mediana.

El año de intervención es otro elemento importante en el riesgo de muerte después de la cirugía, probablemente como reflejo de los niveles de calcio antes de la operación. De hecho, se vio que los niveles prequirúrgicos de calcio per se se relacionan con la mortalidad posquirúrgica. En pacientes intervenidos alrededor de 1970, la normalización del riesgo de muerte parece tener lugar unos 10 a 15 años después de la operación. La intervención en años posteriores (aproximadamente en 1980) y, en consecuencia, con enfermedad menos grave, se asocia con normalización más precoz del riesgo de muerte, en unos 5 años, probablemente por el menor nivel de calcio en el momento del diagnóstico y por patología de menor tiempo de evolución. En un estudio, el mayor riesgo luego de la cirugía sólo pareció afectar a pacientes con HPTp de alrededor de 60 años, fenómeno también observado en sujetos hipercalcémicos sin tratamiento. La terapia conservadora de este grupo de individuos se asocia con incremento gradual del riesgo de mortalidad en comparación con controles, a lo largo del seguimiento. Sin embargo, estas observaciones no son coincidentes con las de Hedbäck y col., que mostraron incremento del índice de muerte independientemente de la edad. Una investigación reciente reveló que aunque la paratiroidectomía desciende el riesgo global de muerte no se asocia con descenso de la incidencia de muerte cardiovascular en relación con el tratamiento conservador. Los resultados de otros estudios son más difíciles de interpretar.

Aún se discute si el HPTp asintomático también se asocia con mayor riesgo de muerte por enfermedad cardíaca. Aunque la mayoría de los trabajos realizados en pacientes sintomáticos europeos encontraron dicha asociación, Wermers y col. refirieron que en Norteamérica la supervivencia en sujetos asintomáticos con HPTp (calcio de 2.72 mmol/l en promedio) no estaba incrementada. Sin embargo, en el análisis de variables múltiples ajustado por edad, la concentración máxima de calcio fue un marcador predictivo independiente de mortalidad. Este es el único estudio que, a la fecha, incluyó sujetos asintomáticos: el 76% tenía HPTp verificado mientras que el 24% sólo presentaba hipercalcemia sin causa aparente. La cohorte fue tratada muy heterogéneamente; el 29% fue sometido a paratiroidectomía. El índice de muerte por patologías cardíacas fue significativamente más bajo que el esperado aun al considerar solamente el HPTp probado histológica o bioquímicamente. Cabe destacar, no obstante, que en promedio el nivel sérico de calcio fue más bajo que el que se refiere en la mayoría de los estudios semejantes que encontraron mayor mortalidad. La situación por el momento no está definida.

Interacción con células de músculo liso vascular y endotelio

Además de hueso y riñón, la PTH afecta otros órganos. Se encontró ARN mensajero de PTH en cerebro, glándula adrenal, vejiga, íleon, hígado, pulmón, células de músculo liso vascular y corazón de ratas. En células de músculo liso vascular, la PTH incrementa los niveles de AMP cíclico y reduce el ingreso de calcio, fenómeno que podría explicar las propiedades vasodilatadoras de la hormona. La PTH relaja la mayoría de los lechos vasculares independientemente del endotelio.

Además de la acción vasodilatadora, la infusión de PTH en el hombre se asocia con efectos contradictorios sobre la presión arterial: descenso en sujetos con hipertensión esencial y aumento o falta de cambios en individuos normotensos. Probablemente estos efectos sean atribuibles a diferencias en los niveles de PTH en suero y a distintos grupos de estudio.

Existe evidencia de que la condición de hiperparatiroidismo podría ejercer influencia sobre las células endoteliales, por mecanismos que aún no se comprenden por completo, ya que hasta el momento no se encontraron receptores de PTH en tales células. Sin embargo, en el HPTp hay alteraciones funcionales de la pared vascular que clásicamente preceden la arteriosclerosis. Algunos estudios revelaron alteración sustancial de la vasodilatación dependiente del endotelio en HPTp, situación que revierte con la paratiroidectomía. No obstante, este efecto no fue confirmado por otros grupos. La influencia de otros factores de confusión -entre ellos hábito de fumar e hipertensión- puede complicar la comparación entre estudios, añaden los autores.

También se discute si en el HPTp existen alteraciones estructurales de la pared vascular. En una investigación se observó un aumento del espesor de la íntima y media de la pared de carótida, hallazgo que no pudo ser confirmado en otros estudios. Estudios post mortem en pacientes con hipercalcemia crónica revelaron mayor depósito de calcio en la íntima y media de arterias coronarias.

Hipertrofia cardíaca, cronotropismo, inotropismo y utilización de energía

En la población general, la HVI es un fuerte marcador predictivo de mortalidad cardiovascular. Asimismo, la investigación más reciente apunta a una relación entre la HVI y el HPTp y todo parece indicar que la prevalencia del primero es mayor a la esperada, aun si se tienen en cuenta las cifras de presión arterial. La PTH puede influir en la célula cardíaca porque comparte receptores con el péptido relacionado con la PTH (PTHrP), observado originariamente como un factor liberado por tumores malignos. Sin embargo, en las últimas dos décadas se comprobó que el PTHrP actúa in vitro e in vivo como un mediador autocrino y paracrino en el corazón. Cuando el PTHrP es liberado por las células de músculo liso vascular, endotelio o cardiomiocitos en respuesta a estrés mecánico, hipoxia o péptidos vasoactivos, actúa como factor cronotrópico e inotrópico sobre el corazón aislado de ratas. Funcionalmente semeja otros péptidos vasoactivos bien conocidos, como el péptido natriurético auricular o cerebral.

La PTH actúa en el corazón mediante la unión al receptor de PTH/PTHrP e induce una elevación en los niveles intracelulares de calcio, fenómeno que se bloquea con verapamilo. El aumento del calcio intracelular activa la proteinquinasa C e interviene en efectos metabólicos e hipertróficos en el cardiomiocito.
La PTH también parece tener un efecto sobre la utilización de energía en las células del corazón. La hormona desciende sustancialmente el contenido de creatinina fosfatasa, ATP, ADP, AMP, así como el consumo mitocondrial de oxígeno en la célula cardíaca. Los efectos parecen estar mediados por el calcio. Los hallazgos en conjunto sugieren fuertemente la capacidad de la PTH de interactuar con el corazón in vivo.

Estudios in vivo

Existen varios trabajos in vivo que avalan las observaciones in vitro. Stefenelli y col. encontraron que 81.6% de los pacientes con HPTp tenían hipertrofia del tabique interventricular y otros grupos observaron una prevalencia de hipertrofia del ventrículo cercana al 50%. La HVI parece teren lugar independientemente del perfil bioquímico de los enfermos y de los síntomas de la enfermedad. La mayor prevalencia de HVI también es independiente de las cifras de presión arterial, ya que varios estudios mostraron un índice de masa del ventrículo izquierdo significativamente mayor en pacientes con HPTp respecto de controles comparables en sexo, edad y cifras de presión arterial. De hecho, en una investigación sólo 55% de los enfermos con HPTp tenían hipertensión arterial.

En sujetos con hiperparatiroidismo secundario también se constató mayor prevalencia de HVI, que revirtió luego de la cirugía y con la normalización de los niveles de PTH. Estas observaciones avalan la idea de que la hormona representa un factor de hipertrofia. Sin embargo, cabe destacar que la uremia, un elemento presente en los individuos con hiperparatiroidismo secundario, es un factor que complica la extrapolación de los hallazgos a pacientes con HPTp.

Una forma interesante de estudiar la conexión entre la PTH y la HVI es analizar sujetos con hipertensión esencial sin HPTp. En un grupo de 36 enfermos se constató una relación fuerte y significativa entre el nivel de PTH -aun en el espectro de la normalidad- y el índice de masa del ventrículo izquierdo. Por su parte, un estudio en 62 pacientes con hipertensión esencial mostró una concentración de PTH sustancialmente más alta entre los individuos con HVI en comparación con controles. Aun así, la PTH no se considera factor de riesgo hipertrófico principal por las autoridades en el tema.

Algunas investigaciones no hallaron hipertrofia cardíaca en pacientes con HPTp; por otra parte no existe información definitiva en relación con la hipertrofia excéntrica y su relación con la enfermedad endocrina.

Regresión de la hipertrofia cardíaca observada luego de la cirugía

En caso de que la hipertrofia del corazón esté asociada con el HPTp es razonable asumir que la alteración cardíaca disminuya luego de la intervención, aun en ausencia de cambios en la presión arterial. Sin embargo, la regresión lleva años en producirse, fenómeno que no llama la atención ya que en sujetos con HVI como consecuencia de hipertensión, la alteración no remite hasta pasados 6 a 9 meses de tratamiento antihipertensivo. Los estudios de un grupo indican que en enfermos asignados a cirugía temprana no aparece HVI en comparación con los individuos sometidos a tratamiento médico conservador durante un año antes de la intervención. Este último grupo presentó un incremento significativo del índice de masa del ventrículo izquierdo dos años después del registro basal.

Mecanismos subyacentes en la hipertrofia cardíaca

No se encontraron asociaciones inequívocas entre la hipertrofia cardíaca y marcadores serológicos en pacientes con HPTp. Un grupo encontró correlación significativa entre la masa del ventrículo izquierdo y los niveles de PTH y otros investigadores hallaron una relación semejante con los niveles de calcio. Sin embargo, varios grupos no pudieron confirmar que el calcio o la PTH se asocien con la masa ventricular y tampoco se constató correlación entre la enfermedad estructural del corazón y el nivel de calcio, fosfato o PTH, independientemente de los síntomas del enfermo. Por su parte, la concentración de fosfato y la relación entre calcio y fósforo no parecen relacionarse con la magnitud de la hipertrofia cardíaca en estos pacientes.

Según los resultados de estudios in vitro, es razonable suponer que el exceso de PTH se asocie con acumulación de calcio en las células y que el ion origina activación de la proteinquinasa C que, a su vez, induce hipertrofia. La teoría está avalada por la observación de un efecto inhibitorio de los bloqueantes de los canales de calcio sobre la acción cronotrópica, inotrópica y metabólica de la PTH en los cardiomiocitos. En una investigación, Vestergaard y col. observaron que 12 meses después de la paratiroidectomía, la elevación posquirúrgica persistente de la PTH podría jugar un papel importante en la morbilidad cardíaca aun en ausencia de hipercalcemia, en comparación con pacientes en quienes se normalizan los niveles hormonales. Otro grupo también comprobó que los enfermos con elevación sostenida de la PTH luego de la intervención no mostraban regresión de la hipertrofia ventricular, aunque los resultados son difíciles de interpretar en virtud de otros muchos factores de confusión. Cabe destacar, sin embargo, que el hiperparatiroidismo normocalcémico parece ser una situación más frecuente de lo que anteriormente se creía.

Función ventricular izquierda

Función sistólica

La función sistólica en pacientes con HPTp probablemente no esté afectada ya que no se observaron alteraciones sustanciales en el tiempo de eyección, en la fracción de eyección, en la fracción de acortamiento, en el acortamiento circunferencial promedio de las fibras, en el índice cardíaco o en el volumen de fin de sístole. La infusión de PTH en el hombre no parece ejercer ningún efecto inotrópico o cronotrópico sobre el corazón, aunque una investigación en 15 pacientes con HPTp mostró un ligero descenso del tiempo de eyección del ventrículo izquierdo.

Función diastólica

Es razonable suponer que los enfermos con HPTp tengan mayor prevalencia de alteración en el llenado diastólico por la mayor frecuencia de hipertrofia ventricular, calcificación del miocardio e hipertensión. Asimismo, la PTH podría afectar el consumo de energía durante la relajación diastólica. De hecho, algunos estudios encontraron alteraciones en ciertos parámetros ecocardiográficos (entre ellos descenso de la relación E/A) que reflejan función diastólica alterada. Sin embargo, en muchos enfermos la presión arterial estaba elevada respecto de controles y había mayor prevalencia de patología cardiovascular entre sujetos con HPTp, fenómenos que complican la interpretación de las comparaciones. Lamentablemente, ningún estudio aplicó el tiempo de desaceleración del flujo transmitral precoz o el tiempo de relajación isovolumétrico, así como el flujo venoso pulmonar o Doppler tisular. Esto hace imposible excluir la posibilidad de que algunos enfermos presentaran una seudonormalización de la relación E/A y de otros parámetros ultrasonográficos. Por este motivo, los resultados deben ser interpretados con cautela.

Cambios en la función cardíaca luego de la cirugía

A pesar de que los parámetros sistólicos no parecen afectados en pacientes con HPTp algunos estudios indicaron un descenso sustancial en la fracción de eyección y en el gasto cardíaco, luego de la cirugía. Otros, en cambio, no confirmaron estas observaciones. Probablemente las discrepancias obedezcan a las pequeñas muestras analizadas en cada trabajo; el distinto perfil bioquímico antes de la operación no parece correlacionarse con la evolución.

Almqvist y col. encontraron un aumento en la relación E/A dos años después de la paratiroidectomía en un grupo de 25 pacientes con hiperparatiroidismo leve. Otros, en cambio, no muestran cambios en los parámetros diastólicos. Por su parte, la E/A no se modificó en el estudio de Stefenelli y col.

Calcificaciones

Varias investigaciones mostraron que los pacientes con HPTp tienen mayor prevalencia de calcificaciones valvulares. En un estudio prospectivo se vieron calcificaciones de la válvula aórtica en 63% de los pacientes y de la válvula mitral en 49% de los casos, en comparación con 12.5% y 15%, respectivamente, de los controles comparables en sexo y edad. En la mayoría de los enfermos, las alteraciones se asociaron con calcificaciones miocárdicas. En otro estudio, la calcificación del miocardio fue 4 veces más común en pacientes con HPTp respecto de controles y se refirió correlación entre la HVI y la magnitud de las calcificaciones valvulares, así como entre la HVI y las calcificaciones del miocardio. Cabe destacar, no obstante, que otros trabajos no confirmaron estas observaciones.

Conclusión

Los estudios realizados fundamentalmente en pacientes sintomáticos con HPTp revelan mayor mortalidad antes y después de la paratiroidectomía, esencialmente atribuible a mayor muerte cardiovascular. En los últimos años, empero, el panorama parece más alentador ya que la enfermedad tiende a diagnosticarse con menos años de duración, con un perfil bioquímico más favorable y, por lo tanto, con una evolución posquirúrgica también más beneficiosa. Aún no hay pruebas firmes en términos de la mortalidad en pacientes con patología asintomática pero se sabe que la elevación de la calcemia se asocia con mayor riesgo de muerte aun es sujetos sin síntomas y que el HPTp se acompaña de mayor frecuencia de HVI, independientemente de la presión arterial. La hipertrofia parece reducirse después de la cirugía pero la regresión toma años en completarse. Las calcificaciones valvulares y del miocardio también son alteraciones frecuentes en estos individuos. Aunque la disfunción sistólica no es un hallazgo común, los parámetros diastólicos habitualmente están comprometidos en estos casos.

Aún se discute si las variables diastólicas alteradas mejoran luego de la intervención; no parecen explicadas por completo por las alteraciones bioquímicas.

Por el momento parece razonable asumir que los efectos dañinos del hiperparatiroidismo dependen tanto de la duración de la enfermedad como de los niveles de calcio y de PTH en términos absolutos. En los estudios clínicos, la duración de la entidad es una variable desconocida y esto podría explicar los resultados contradictorios entre muchos estudios. Se necesita mayor investigación para comprender las consecuencias del HPTp asintomático, especialmente si se tiene en cuenta que en la actualidad la mayoría de los enfermos se diagnostican en esta etapa, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica