Interacción entre el Clopidogrel y los Inhibidores de la Bomba de Protones en el Infarto Agudo de Miocardio

• AUTOR : Tabassome S, Steg P, Danchin N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Events as a Function of Proton Pump Inhibitor Use, Clopidogrel Use, and Cytochrome P450 2C19 Genotype in a Large Nationwide Cohort of Acute Myocardial Infarction: Results from the French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-ElevationMyocardial Infarction (FAST-MI) Registry
• CITA : Circulation 123(5):474-482, Feb 2011
• MICRO : No se observó asociación entre el tratamiento combinado con clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones y el riesgo de eventos cardiovasculares graves, lo que demuestra la falta de interacción clínica entre estos agentes y el clopidogrel.

Introducción

El clopidogrel constituye el tratamiento estándar en enfermos con síndromes coronarios agudos o que han sido sometidos a intervenciones coronarias percutáneas. Además, estos pacientes suelen recibir inhibidores de la bomba de protones (IBP) para disminuir el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, existe la posibilidad de interacción ente estas drogas, dado que el clopidogrel requiere metabolización por el sistema enzimático citocromo (CYP) P450, principalmente por la enzima CYP2C19, y muchos IBP son metabolizados o son inhibidores de esta enzima. Por otra parte, los IBP pueden alterar la absorción del clopidogrel debido a los cambios que producen en el pH gástrico.

Varios estudios evaluaron la relación ente el clopidogrel y los IBP. Se demostró que con el uso de omeprazol, uno de los IBP que inhibe en forma más potente la CYP2C19, se produce un aumento de la agregación plaquetaria. Pero otros inhibidores menos potentes de la misma familia, como el pantoprazol, parecen no interferir con el efecto antiagregante del clopidogrel.

Varios estudios mostraron que los pacientes que reciben tratamiento combinado con clopidogrel e IBP presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares que los que sólo reciben clopidogrel; sin embargo, los datos agrupados de diversos ensayos con gran cantidad de pacientes, que incluyeron un total de 41 000 personas, no demostraron que el uso de IBP incidiera en la eficacia clínica del clopidogrel.

El Registro FAST-MI reúne información sobre el tratamiento y la evolución de los pacientes con infartos de miocardio definidos que han ingresado en áreas de cuidados intensivos. En este contexto, se comparó la evolución de los pacientes que recibieron clopidogrel, asociado con IBP o no, con el fin de establecer su influencia sobre la eficacia de la terapia antiagregante.

Materiales y métodos

El Registro FAST-MI incluye pacientes adultos que ingresaron en una unidad de cuidados intensivos con infarto agudo de miocardio (IAM) definido dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas. En todos los casos se registraron los datos demográficos y clínicos. Para este estudio sólo se consideraron los pacientes sin tratamiento previo al evento agudo con clopidogrel ni IBP.

Las variables continuas se expresaron como medias y sus desviaciones estándar, y las categóricas como frecuencias absolutas y porcentajes. Los grupos se compararon por medio de la prueba de la t.

En primer lugar, se analizaron por regresión logística los eventos durante la internación, de acuerdo con el uso de IBP en las primeras 48 horas. Además, se compararon mediante análisis multivariado los eventos acumulados en el curso de un año en aquellos pacientes que continuaron en tratamiento con IBP con los del grupo que no los recibió.

También se llevó a cabo un análisis con el fin de comparar los subgrupos de pacientes con una probabilidad similar de recibir tratamiento con IBP. Se construyó una escala de tendencias por medio de la regresión logística, lo que permitió parear los pacientes con tratamiento con IBP y sin él según su puntaje de tendencia, para comparar diferentes variables. Se realizó una curva de Kaplan-Meier para cohortes pareadas por tendencia para evaluar la supervivencia libre de eventos al año.

Por último, se efectuaron análisis para determinar el impacto del tipo de IBP empleado y los polimorfismos genéticos del CYP2C19. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

El Registro FAST-MI incluyó 3 670 pacientes provenientes de 223 centros en Francia; se seleccionaron en total 2 744 que no habían recibido tratamiento previo con clopidogrel o IBP, que incluyeron 2 353 que recibieron clopidogrel dentro de las primeras 48 horas de la internación. Se observaron diferencias significativas basales entre el grupo sin tratamiento con IBP (grupo sin IBP) y el que recibió IBP (grupo con IBP) respecto de variables como antecedentes de diabetes, IAM, cirugía de revascularización coronaria, uso previo de IBP o aspirina, aunque estas diferencias se diluyeron después de aplicar la escala de tendencia.

El empleo de IBP no tuvo asociación con el riesgo de eventos isquémicos durante la internación ni se comportó como factor predictivo independiente de supervivencia general al año en pacientes tratados con clopidogrel. Tampoco se demostraron diferencias en el riesgo de eventos cardiovasculares graves al analizar el tipo específico de IBP empleado. Sin embargo, al evaluar la supervivencia libre de eventos al año en el grupo que continuó en tratamiento con IBP, se observó un mayor porcentaje de eventos entre los que recibieron pantoprazol que con los IBP restantes.

Los eventos durante la internación fueron similares en los dos grupos. En los pacientes que continuaron en tratamiento con clopidogrel con IBP o sin ellos, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de muerte, IAM o accidente cerebrovascular al año; no se detectaron diferencias en la mortalidad al año entre el grupo con IBP y el grupo sin éstos. Tampoco se observaron diferencias en las complicaciones hemorrágicas graves aparecidas durante la internación o en el año posterior con las diferentes combinaciones de medicación.

El 67% de los pacientes sin tratamiento previo con IBP o clopidogrel contribuyeron con una muestra para el banco de ADN. El porcentaje de eventos durante la internación para los pacientes sin alelos variantes para CYP2C19 fue de 3.6% en los que recibieron tratamiento con IBP y de 5.4% entre los que no lo hicieron; en el caso de presentar un alelo variante, las frecuencias fueron 3.5% y 4.9%, respectivamente, y en la población con 2 alelos variantes, de 12.0% y 5.3%, en el mismo orden. Sin embargo, en los pacientes que recibieron clopidogrel, la tasa de eventos cardiovasculares graves al año no tuvo relación con el uso de IBP, independientemente del patrón genotípico. No se demostró interacción significativa entre el genotipo y el empleo de IBP sobre la incidencia de eventos isquémicos al año.

Discusión

El uso de IBP en aquellos pacientes tratados con clopidogrel no se asoció con aumento significativo del riesgo de mortalidad intrahospitalaria, de mortalidad al año, de eventos isquémicos al año ni de hemorragia grave. En algunos casos, incluso se observaron menores porcentajes de eventos en los grupos tratados con IBP. Tampoco se demostró una asociación significativa entre el genotipo del CYP2C19 y el uso de IBP con la incidencia de eventos, aunque se observó un mayor porcentaje de eventos isquémicos durante la internación en el grupo con 2 alelos variantes para este gen que recibió IBP.

Además de no impactar en las tasas de eventos isquémicos, tampoco se observó una relación entre el uso de IBP y la frecuencia de hemorragias graves o requerimiento transfusional. Estos resultados concuerdan con los de otros estudios, como el TRITON-TIMI 38, en el que no se demostró asociación entre el uso de IBP y la presencia de eventos cardiovasculares graves, así como en el estudio PLATO, en el que los IBP no parecieron afectar la eficacia del clopidogrel. Recientemente se completó el estudio prospectivo COGENT-1, que confirmó tasas de eventos isquémicos similares en los pacientes tratados con clopidogrel y aspirina, con el agregado de omeprazol o sin él. En el grupo que incluyó el omeprazol, además, se comprobó una reducción del 45% de las hemorragias gastrointestinales.

Por el contrario, existen estudios que demostraron el aumento del riesgo cardiovascular asociado con el tratamiento combinado con clopidogrel e IBP. Sin embargo, en general, se trata de estudios retrospectivos, con gran heterogeneidad de poblaciones y menores consideraciones acerca de los polimorfismos del CYP2C19.

A pesar de que los IBP puedan atenuar el efecto antiagregante del clopidogrel, este hecho no parece tener repercusiones clínicas, ya que su uso no se asocia con aumento de los eventos isquémicos.

Los resultados mostraron que el uso simultáneo de clopidogrel e IBP en pacientes sin pérdida total de la actividad del CYP2C19 no conlleva aumento del riesgo de mortalidad ni de eventos isquémicos. Sin embargo, los pacientes que presentaron 2 alelos con pérdida de la función de este gen tuvieron mayor incidencia de eventos isquémicos graves durante la internación. Los investigadores señalan que es necesario conducir ensayos clínicos a gran escala con genotipificación del CYP2C19 para evaluar la influencia del tratamiento con IBP sobre la eficacia antiagregante del clopidogrel.

Para terminar, los resultados de este estudio señalaron la falta de interacción clínica entre los IBP y el clopidogrel. No se observó asociación con aumento del riesgo de eventos cardiovasculares graves o de la mortalidad con el tratamiento combinado con clopidogrel e IBP. Sin embargo, se recomienda la coadministración de IBP en aquellos pacientes con alto riesgo de hemorragias gastrointestinales, principalmente en los sujetos sin pérdida de la función del gen CYP2C19.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología