Potencial Utilidad de la Quinidina en Modelos de Arritmias Malignas Asociadas con Heterogeneidad Eléctrica Transmural

• AUTOR : Zhou P, Yang X, Hu D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Quinidine Depresses the Transmural Electrical Heterogeneity of Transient Outward Potassium Current of the Right Ventricular Outflow Tract Free Wall
• CITA : Journal of Cardiovascular Disease Research 1(1):12-18, Ene 2010
• MICRO : La quinidina, debido a sus efectos sobre las corrientes selectivas de potasio, podría representar una alternativa complementaria al uso de un cardiodesfibrilador implantado.

Introducción

La muerte súbita se considera una de las principales causas de mortalidad en los pacientes de mediana edad en todo el mundo. Esta afección se atribuye a una isquemia miocárdica aguda o bien a patologías identificables como las lesiones miocárdicas previas secundarias a un infarto anterior, miocardiopatía o hipertrofia. Sin embargo, pese a la evaluación invasiva y no invasiva, no se reconoce una causa identificable en el 10% de los pacientes que logra sobrevivir a un episodio de muerte súbita.

En la actualidad se admite que la etiología principal en estos casos son las alteraciones electrofisiológicas hereditarias, también llamadas enfermedades caracterizadas por trastornos eléctricos primarios. Entre estas afecciones se incluyen el síndrome de Wolff-Parkinson-White, los síndromes de QT prolongado y QT corto, la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica, el síndrome de Brugada y la fibrilación ventricular idiopática (FV-I). Tanto los síndromes de QT prolongado y QT corto como el síndrome de Brugada constituyen paradigmas de variantes monogénicas de los canales iónicos que se asocian con muerte súbita. De acuerdo con datos experimentales, se postula que el síndrome de Brugada y algunas formas de FV-I se originan en el tracto de salida del ventrículo derecho, ya que las heterogeneidades eléctricas de localización transmural provocarían el contexto electrofisiológico necesario para estas arritmias malignas.

Se destaca que las corrientes transitorias de potasio independientes del calcio (Ito) de las células del epicardio del ventrículo derecho y del miocardio medio representan una de las manifestaciones más relevantes de esta heterogeneidad. Los elevados gradientes transmurales originados en estas células no se producen en el endocardio, por lo cual se genera una elevación del segmento ST. Por lo tanto, cuando se verifican fenómenos de reentrada durante la fase 2 del potencial de acción, pueden precipitarse eventos de taquicardia o fibrilación ventricular desencadenados por el acoplamiento de una extrasístole. Se admite que este mecanismo es uno de los fundamentos de la muerte súbita en pacientes con síndrome de Brugada y FV-I.

Además de la colocación de los cardiodesfibriladores implantables, se ha propuesto el uso de quinidina como terapia antiarrítmica complementaria o ante contraindicaciones de los equipos de desfibrilación, con el objetivo de equilibrar la actividad de las corrientes iónicas durante la fase 1 del potencial de acción en el ventrículo derecho. Dada la escasa información disponible, los autores se propusieron la evaluación de la heterogeneidad de las Ito en la pared libre del tracto de salida del ventrículo derecho y los efectos de las concentraciones terapéuticas de quinidina sobre este proceso.

Materiales y métodos

Se seleccionaron 15 perros mestizos de alrededor de 18 ± 4 kg cada uno, que fueron sacrificados bajo anestesia con pentobarbital sódico. Se llevó a cabo la exéresis cardíaca de los ejemplares con inmersión de la pieza quirúrgica en una solución libre de calcio. Se efectuó ex vivo el cateterismo de las ramas de la arteria coronaria derecha, en la cuales se instiló una solución enzimática libre de calcio que incluía colagenasas y proteinasas. A continuación se realizó la remoción de muestras de células de la superficie del epicardio, de la porción media del miocardio y del endocardio. En estas muestras de tejido se determinó la presencia de las Ito mediante técnicas de pinzado zonal de membranas, en las cuales se redujo la amplitud de otras corrientes iónicas superpuestas. En la siguiente etapa, se incorporó al medio de análisis una solución de sulfato de quinidina con una concentración 10 mM.

Todos los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Los autores aseguran que la capacitancia de las membranas celulares fue similar en las muestras obtenidas de la pared libre del epicardio, el miocardio medio y el endocardio. Del mismo modo, se reconoció la actividad plena de las Ito en las tres áreas evaluadas, sin diferencias significativas entre los tipos celulares. Sin embargo, se señala que, en diferentes niveles de despolarización, la densidad de las Ito (estimada por el cociente entre la corriente eléctrica y la capacitancia) fue más elevada en las células de la pared libre del epicardio en comparación con los tejidos restantes.

Con la aplicación de pulsos de despolarización inducidos por voltajes de 10 mV y 70 mV, se comprobó que el promedio de la máxima densidad de las Ito alcanzó valores significativamente más elevados en las células de la pared libre del tracto de salida del ventrículo derecho (7.3 ± 1.3 pA/pF) en comparación con las células del miocardio y el endocardio. Asimismo, los niveles alcanzados en el miocardio superaron en forma significativa los observados en el endocardio.

Por otra parte, los expertos manifiestan que la dependencia del voltaje para el estado de equilibrio de inactivación de las Ito coincidió con lo expresado en la función de Bolzmann, con valores medios y factores similares de pendiente para las células epicárdicas y miocárdicas.

En este contexto, señalan que los efectos inhibitorios de la quinidina se observaron a partir de los 2 minutos de la exposición a este fármaco en el modelo de estudio. Estas acciones alcanzaron un nivel máximo hacia los 7 a 10 minutos, pero se destaca que los efectos no se revirtieron con facilidad después de la remoción del medicamento del medio de análisis. La perfusión de una solución de quinidina 10 mM provocó una depresión de las Ito en todos los niveles de despolarización comprendidos entre 10 y 70 mV. Por el contrario, este arrítmico no se asoció con modificaciones de la cinética de inactivación dependiente del voltaje.

En este modelo, se comprobó una importante heterogeneidad eléctrica en términos de la densidad de las Ito en condiciones iniciales. Para las células epicárdicas de la pared libre del ventrículo derecho, las células de miocardio y aquellas del endocardio se verificó una densidad de Ito inicial de 7.3 ± 1.3 pA/pF, 5.4 ± 1.1 pA/pF y 1.9 ± 0.16 pA/pF, en orden respectivo. Para un nivel de despolarización de 70 mV, estos valores se modificaron en el mismo orden hasta 31.7 ± 4.1 pA/pF, 23.4 ± 3.6 pA/pF y 4.4 ± 1.8 pA/pF. La exposición a la quinidina se vinculó con una reducción significativa de la densidad de las Ito y de la heterogeneidad eléctrica transmural, tanto en condiciones basales como ante una despolarización inducida por 70 mV.

Discusión y conclusiones

Los expertos aseguran que, de acuerdo con los resultados de esta experiencia de laboratorio, las células de la pared libre del tracto de salida del ventrículo derecho se relacionan con una elevada heterogeneidad eléctrica transmural de las Ito. La exposición a concentraciones de quinidina similares a las descritas en el intervalo terapéutico clínico se asociaron con la inhibición de esa heterogeneidad en forma eficaz.

Mediante un modelo similar llevado a cabo en cuñas de ventrículo derecho canino ex vivo se había demostrado en estudios previos que la depresión o la pérdida del domo de los potenciales de acción en el epicardio se vinculaban con cambios en el segmento ST, semejantes a los observados en el síndrome de Brugada. En el presente análisis, esos datos se ven complementados por la demostración de la heterogeneidad eléctrica de las Ito y por la demostración de gradientes de voltaje entre las células epicárdicas y endocárdicas, así como entre las células del miocardio y del epicardio a nivel de la pared libre del ventrículo derecho. En consecuencia, postulan que mediante este estudio se obtuvo información cuantitativa que avala la hipótesis de los mecanismos electrofisiológicos subyacentes para la formación de las ondas J y la elevación tanto del punto J como del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas del electrocardiograma.

La heterogeneidad eléctrica a nivel del ventrículo derecho guardaría una relación acentuada con ciertas arritmias malignas como el síndrome de Brugada y algunas variantes de la FV-I. Las diferencias en la distribución de las Ito y en los gradientes eléctricos transmurales representan las manifestaciones más relevantes de la heterogeneidad eléctrica del ventrículo derecho y constituyen una de las bases iónicas de las diferencias en los potenciales de acción de los tres tipos celulares evaluados, así como de las anomalías electrofisiológicas del punto J y el segmento ST y de los mecanismos de reentrada en la fase 2 del potencial de acción. Sobre la base de esta teoría, se ha propuesto la administración de quinidina como un recurso terapéutico auxiliar a la colocación de un cardiodesfibrilador implantado en las personas con arritmias malignas. Los resultados obtenidos en el presente modelo de análisis permiten demostrar la eficacia de este medicamento como parte del esquema de tratamiento de los individuos con síndrome de Brugada, ciertas formas de FV-I y síndrome de QT corto.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología