Dislipidemia e Inflamación: Un Mecanismo Evolutivo Conservado

• AUTOR : Esteve E, Ricart W y Fernández-Real J
• TITULO ORIGINAL : Dyslipidemia and Inflammation: An Evolutionary Conserved Mechanism
• CITA : Clinical Nutrition 24(1):16-31, Feb 2005
• MICRO : Los cambios lipídicos del síndrome metabólico podrían considerarse un mecanismo inicial de reparación tisular que eventualmente provoca daño debido a la persistencia del estímulo.

Introducción

El transporte de ácidos grasos y colesterol por lipoproteínas plasmáticas permite su acceso a varios tejidos. La infección e inflamación desencadenan cambios conocidos como respuesta de fase aguda (RFA), durante la cual se observa aumento de triglicéridos (TG) séricos y reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), aunque también puede ocurrir disminución del colesterol total (CT) y del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Esta RFA protege contra el daño tisular y facilita los mecanismos de reparación.

Estos trastornos del metabolismo lipídico, mediados por citoquinas, se producen en función de la reducción de la toxicidad de agentes biológicos y químicos perjudiciales; de esta manera, se redistribuyen nutrientes en células importantes en la defensa del huésped. Las alteraciones producidas tienen por objetivo el direccionamiento de lipoproteínas a sitios de daño; el incremento del aporte de lípidos a las células inmunes; ligar virus y cristales de urato; e inducir la lisis de algunos parásitos y ligar productos microbianos; las lipoproteínas se unen a la porción lipídica A del lipopolisacárido (LPS) y previenen que estimule a monocitos y otras células, protegiendo al huésped de sus efectos tóxicos. La apolipoproteína E (ApoE) también puede unirse a LPS.

Si bien los efectos iniciales son beneficiosos, los trastornos lipídicos de la inflamación crónica conducirán al incremento del riesgo cardiovascular asociado con hiperlipidemia. La acumulación de lípidos en los macrófagos resulta en la formación de células espumosas que se acumulan en la pared arterial para formar estrías grasas que evolucionan a placas de ateroma.

Cambios en HDL

Las partículas de HDL son fundamentales para el transporte inverso de colesterol y protegen contra la enfermedad coronaria. Los cambios en estas partículas durante la inflamación reducen los niveles de HDLc y alteran las propiedades antioxidantes de HDL y LDL. La reducción del HDLc parece deberse a la disminución de la captación de colesterol por las células y al aumento de su metabolismo. Existe una relación inversa entre HDLc y los parámetros de inflamación (incremento de interleuquina [IL] 6 y receptores solubles de factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]).

El HDL es un aceptor del eflujo de colesterol, proceso facilitado por el gradiente de colesterol hacia HDL y por la interacción de pre-B-HDL y ABCA1 (ATP binding cassette A1), un transportador de colesterol; la activación del ABCA1 parece ser el primer paso del transporte inverso de colesterol y es importante para el control de los niveles plasmáticos de HDL. En macrófagos, la activación de receptores hepáticos X (RHX) induce la expresión de genes involucrados en el eflujo de colesterol, como ABCA1, proteína para transferencia de fosfolípidos (PTF) y ApoE, que transfieren el exceso de colesterol a ApoA-I. En modelos animales los RHX sintéticos reducen la aterosclerosis. El LPS y las citoquinas inhiben el eflujo de colesterol de las células por reducción de la expresión de ABCA1 y por incremento del colesterol intracelular. Estos cambios podrían explicar la causa por la cual los pacientes con activación de la respuesta inflamatoria presentan bajos niveles de ApoA-I y HDLc.

El transporte inverso de colesterol requiere ApoA-I para remover el colesterol de las células. La lipasa hepática (LH) está involucrada en la remoción de TG de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y remanentes de quilomicrones, facilitando la captación de estas partículas de la circulación, interviene en la conversión de VLDL a LDL e hidroliza TG de HDL; esto resulta en la formación de pequeñas partículas de HDL pre-B, con un importante papel en la remoción de colesterol de las células. Durante la RFA la actividad de la LH disminuye, lo que podría contribuir a un incremento de TG. La lecitina colesterol acil transferasa reesterifica el colesterol; esto permite el movimiento de colesterol desde las células hacia las partículas de HDL, lo que resulta en partículas de HDL más grandes. La inflamación también reduce la lecitina colesterol acil transferasa. Todos los cambios en las enzimas del transporte inverso de colesterol conducen a menores niveles de HDL, reducción del tamaño de sus partículas y cambios en su composición, lo que resulta en disminución de ésteres de colesterol y aumento de colesterol libre y de TG en HDL. Estas partículas de HDL más pequeñas tienen un metabolismo más rápido. Las HDL de fase aguda tienen menor nivel de paraoxonasa, proteína que protege del estrés oxidativo, lo que determina la pérdida de la función antioxidante de las HDL.

La fosfolipasa A2 no pancreática es una proteína de fase aguda, cuyos niveles son predictores de enfermedad coronaria y aceleran el desarrollo de aterosclerosis; además, hidroliza fosfolípidos de HDL y reduce el tamaño de las partículas de HDL. La transferrina tiene funciones antiaterogénicas y disminuye durante la RFA, lo que reduce la protección de HDL contra la oxidación de LDL.

Cambios en fosfolípidos

La capacidad de diferentes lipoproteínas de neutralizar el LPS depende de su contenido de fosfolípidos. Las partículas de HDL contienen la mayoría de los fosfolípidos circulantes y son las principales ligadoras de LPS. Durante la infección, los fosfolípidos de HDL disminuyen, lo que reduce la capacidad de las HDL de ligar LPS. Los fosfolípidos de VLDL y LDL aumentan y se convierten en las principales lipoproteínas ligadoras de LPS durante la infección severa. Estos cambios sugieren un mecanismo compensador para proteger al huésped de LPS y podrían explicar el aumento de los TG durante la RFA.

Cambios en VLDL

En pacientes con infección crónica se suele describir hipertrigliceridemia. La terapia con fibratos y estatinas reduce los TG, pero también las citoquinas (IL-6) y proteínas de fase aguda; esto sugiere que hay una asociación entre ambas vías. La hipertrigliceridemia asociada con la inflamación ha sido atribuida a la disminución de la depuración y al incremento de la producción de lipoproteínas. El aumento de la producción de partículas hepáticas ricas en TG es secundario al aumento de la reesterificación de ácidos grasos plasmáticos provenientes del incremento de la lipólisis y del aumento de la síntesis de ácidos grasos en el hígado. Altas dosis de LPS pueden inhibir la depuración de TG por disminución de la actividad de lipoproteína lipasa (LPL) y por disminución de los niveles de ApoE asociados con VLDL, con menor captación celular de partículas ricas en TG. Durante la inflamación aumenta la proporción de TG, fosfolípidos y colesterol en VLDL y LDL, mientras que disminuyen en HDL.

Cambios en LDL y colesterol

La mayoría de las partículas de LDL derivan del catabolismo intravascular de VLDL. El LDLc disminuye durante la sepsis, lo que se asocia con mayor mortalidad. La inflamación provoca la desregulación del receptor de LDL ([LDL-R] el cual media el catabolismo de LDL) e induce la expresión de receptores depuradores y la generación de células espumosas. Estos mecanismos de acumulación celular de colesterol podrían explicar la reducción de LDLc durante la RFA. También se observa disminución del tamaño de las partículas de LDL y aumento de su susceptibilidad a la oxidación durante la inflamación. Las partículas de LDL pequeñas y densas presentan mayor aterogenicidad debido a su menor afinidad por el LDL-R, mayor capacidad de oxidación y mayor captación por las células espumosas. El aumento de la oxidación de LDL se debe a la disminución de la acción protectora de HDL durante la RFA.

Lipoproteína(a) e inflamación

La lipoproteína(a) (LP(a)) se comporta como un reactante de fase aguda y podría actuar para acelerar la reparación tisular. Sus propiedades similares a las del factor de crecimiento podrían promover la reparación vascular, y la regeneración celular podría producirse por la gran cantidad de colesterol transportada por la lipoproteína.

Conclusiones

Las lipoproteínas están involucradas en la respuesta del huésped a la infección y a la destrucción tisular. Durante la enfermedad aguda se altera el aporte de colesterol al hígado para su excreción, lo que permite que el colesterol permanezca en los tejidos, donde es necesario para reparación y regeneración de las membranas dañadas. Las lipoproteínas ricas en colesterol y TG pueden ligar y destoxificar al LPS bacteriano. Actividades diarias como cepillarse los dientes o defecar suelen introducir LPS en la circulación. La proteína ligadora de LPS circula en asociación con lipoproteínas que contienen apoB, y es necesaria para inducir una rápida respuesta inflamatoria, esencial para la resistencia a las bacterias.

La captación de LPS por LDL, considerada beneficiosa durante la infección aguda, es potencialmente dañina durante la inflamación crónica. El transporte de estos complejos dentro de la pared arterial podría iniciar una respuesta inflamatoria y reacción aterosclerótica. Los ancianos con menores concentraciones de colesterol podrían estar más expuestos a las noxas externas si las concentraciones séricas de colesterol se encuentran debajo del límite de seguridad hipotético.

Cuando la inflamación no puede reparar el daño se convierte en una reacción perjudicial; así, los cambios lipídicos se tornan crónicos, con formación de lesiones ateroscleróticas. La cascada inflamatoria inducirá la reducción de HDLc por un mecanismo evolutivo, para acumular colesterol en las células durante la infección. La reducción de HDLc y de fosfolípidos podría estimular cambios compensatorios, como acumulación de VLDL ricas en fosfolípidos, lo que resulta en hipertrigliceridemia. Por lo tanto, estos cambios lipídicos asociados con el síndrome metabólico podrían ser considerados una respuesta evolutiva conservada para la reparación tisular. Entonces, el problema no sería la respuesta sino la persistencia del estímulo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica