Participación de las Citoquinas, Quimioquinas y Moléculas de Adhesión en la Analgesia con Opioides

• AUTOR : Rittner HL y Stein C
• TITULO ORIGINAL : Involvement of Cytokines, Chemokines and Adhesion Molecules in Opioid Analgesia
• CITA : European Journal of Pain 9(2):109-112, Abr 2005
• MICRO : Los mecanismos inflamatorios que se activan tras procesos como la destrucción tisular activan una variedad de moléculas que potencian las sensaciones algésicas y otras que contrarrestan los mecanismos periféricos del dolor inflamatorio.

Introducción

Cuando un tejido es destruido por las células inmunitarias durante los procesos inflamatorios, numerosos mediadores son liberados en este nivel. Estos mediadores contribuyen a contrarrestar la infección y la destrucción de la integridad tisular al tiempo que provocan dolor al activarse receptores especializados localizados en los nociceptores de las neuronas aferentes primarias.

Durante la inflamación, los mediadores hiperalgésicos (citoquinas, quimioquinas, factor de crecimiento nervioso [NGF] , prostaglandinas) son producidos por las células inmunitarias invasoras o por las células residentes. Además, estos mediadores surgen de la destrucción celular (iones hidrógeno) o se forman en la circulación (kininas). Menos conocido es el hecho que los mediadores analgésicos se producen también en el tejido inflamado. Esto incluye a los péptidos opioides, somatostatina, endocannabinoides y citoquinas antiinflamatorias.

Acciones proalgésicas de las citoquinas y quimioquinas

Los diferentes mediadores inflamatorios pueden provocar dolor y también los signos clásicos de inflamación. Estos mediadores son la bradiquinina, serotonina, sustancia P, prostaglandinas, adenosina, ATP y las aminas simpaticomiméticas como la noradrenalina. Pueden actuar directamente (bradiquinina, serotonina, aminoácidos excitatorios, iones H+) o indirectamente a través de la estimulación de los nociceptores (prostaglandinas, serotonina, noradrenalina, adenosina, ON, NGF, citoquinas). Estas últimas son pequeñas proteínas producidas tanto en los tejidos inflamados como en los órganos linfoides que estimulan o inhiben distintas propiedades de la función inmunitaria. Cuatro citoquinas -la interleuquina (IL)-1beta, IL-1alfa, el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y la IL-6- exhiben efectos proalgésicos cuando se las administra en forma subcutánea en los tejidos inflamados.

Sin embargo su efecto no es directo: la IL-1beta e IL-6 estimulan la producción de prostaglandinas y el TNF-alfa ejerce sus efectos a través de las prostaglandinas y aminas simpaticomiméticas. Además, la IL-1beta puede estimular la secreción del NGF de los mastocitos y tener propiedades hiperalgésicas a través del leucotrieno B4. La IL-1beta y el TNF-alfa pueden también inducir hiperalgesia a través del estímulo térmico.

La liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) de las neuronas aferentes primarias ocurre a través de la activación de los nociceptores y la sensibilización al calor in vitro.

Las quimioquinas (CC y CXC) son mediadores quimiotácticos producidos por los tejidos inflamados que llevan al reclutamiento de las células inmunitarias al sitio de la inflamación. Estas moléculas se unen a receptores específicos (CCR y CXCR) y diferentes observaciones relacionan a estas moléculas con los procesos hiperalgésicos.

Acciones analgésicas de las citoquinas independientes de los opioides endógenos

Los mediadores analgésicos endógenos mejor caracterizados son los péptidos opioides endógenos. Otros incluyen a la somatostatina (factor inhibidor de la liberación de la somatotropina), los endocannabinoides y las citoquinas antiinflamatorias. La IL-4, IL-10, IL-13 y el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra) pueden producir analgesia a través de la inhibición de citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa, la IL-1beta, IL-6 y el CXCL8.

Las acciones analgésicas de la IL-4 e IL-10 pueden ocurrir independientemente de la síntesis endógena de los péptidos opioides.

Péptidos y receptores opioides

Cambios en los receptores opioides periféricos durante la inflamación

Los receptores opioides, mu (MOR), delta (DOR) y kappa (KOR) son sintetizados en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DGR) y transportados al sitio de la inflamación a través de los axones. Estos opioides son más efectivos en condiciones inflamatorias crónicas debido a cuatro factores: 1) la inflamación aumenta los sitios de unión de los MOR en las neuronas del DGR y su transporte axónico, lo que incrementa la densidad de los receptores en las terminales nerviosas periféricas; 2) la inflamación aumenta la unión de la proteína G al receptor opioide con la consiguiente activación de las cascadas de señalización intracelulares; 3) la inflamación destruye la vaina de mielina, la barrera a la difusión de substancias hidrosolubles y de alto peso molecular, lo que facilita el acceso de agonistas como la morfina o los péptidos opioides; y 4) la inflamación aumenta la superficie de las terminales nerviosas a través de los procesos denominados sprouting (brote). Todos estos factores contribuyen a aumentar los efectos analgésicos de los opioides en condiciones inflamatorias.

Células inmunitarias con contenido opioide en la inflamación

Se han descrito muchos ligandos endógenos para los receptores opioides: beta-endorfina (END), Leu y Met-encefalinas (ENK), dinorfina (DYN) y las recientemente descubiertas endomorfinas 1 y 2. Todas las subpoblaciones de células inmunitarias, incluidos los linfocitos, monocitos y granulocitos contienen péptidos opioides en la sangre periférica y en los nódulos linfáticos inflamados o no. Los análisis cuantitativos mostraron que los granulocitos son la mayor fuente de péptidos opioides en los primeros estadios de la inflamación, siendo los monocitos y macrófagos la de los estadios posteriores.

Inmigración de las células inmunitarias con contenido opioide

La migración de las células inmunitarias al tejido inflamado es un proceso de varias etapas regulado por las moléculas de adhesión. El bloqueo de la cascada de adhesión a través del tratamiento antiselectina y por el anticuerpo contra la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 o el CD54 inhibe dicha migración y reduce marcadamente la analgesia opioide periférica. Estos procesos también dependen de las interacciones neuroinmunitarios, ya que la inhibición central del dolor obtenida con la administración intratecal de morfina disminuye el número de células inmunitarias con contenido opioide en el sitio de la inflamación.

Secreción de péptidos opioides in vitro e in vivo: efectos analgésicos

La secreción in vitro de END de las células inmunitarias puede ser estimulada por el CRF y la IL-1. La inflamación aumenta la expresión del CRF en el tejido sinovial humano inflamado. Asimismo, los receptores para el CRF (CRF-R) y la IL-1 (IL-1R) se localizan en las células inmunitarias y están aumentados en los tejidos inflamados. Tanto la IL-1 como el CRF pueden activar sus respectivos receptores para inducir la liberación de péptidos opioides de linfocitos y macrófagos. La liberación de estos péptidos in vivo a través del CRF, IL-1, IL-6 y TNF-alfa pueden provocar analgesia. También pueden ser liberados tras la exposición al estrés.

Eficacia de los opioides endógenos y exógenos en la práctica clínica

La inyección local de opioides dentro de tejidos lesionados (ej. articulación de la rodilla) ha mostrado producir en los seres humanos una analgesia significativa y la secreción local de péptidos opioides demostró mejorar la analgesia posoperatoria. El estrés posquirúrgico y algunas citoquinas podrían ser el estímulo para la liberación de estos péptidos en la articulación de la rodilla inflamada. Los datos de los modelos animales también apuntan a las consecuencias clínicas de la inmunosupresión sobre la sensación algésica. Los tratamientos con fármacos inmunosupresores y las enfermedades del sistema inmunitarias pueden alterar el control endógeno del dolor, aunque los datos que dan cuenta de ello son insuficientes. Las estrategias futuras deberán hacer hincapié en el mejoramiento de los mecanismos endógenos aumentando la analgesia periférica mediada por opioides.

Conclusión

La destrucción tisular se acompaña de una reacción inflamatoria, la cual activa a los nociceptores. Varios mediadores son responsables de los mecanismos de dolor e hiperalgesia en los procesos inflamatorios, incluidas las citoquinas, el factor de crecimiento nervioso, bradiquinina, prostaglandinas y ATP. Sin embargo, simultáneamente se secretan mediadores analgésicos: péptidos opioides, somatostatina, endocannabinoides y algunas citoquinas. Los péptidos opioides secretados por las células inmunitarias son, hasta el momento, las moléculas mejor estudiadas en el control del dolor inflamatorio periférico.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica