Ensayo Aleatorizado con Vitaminas Antioxidantes para Prevenir la Aparición de un Segundo Tumor Primario en Pacientes con Cáncer de Cabeza y Cuello

• AUTOR : Bairati I, Meyer F, Gélinas M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Randomized Trial of Antioxidant Vitamins to Prevent Second Primary Cancers in Head and Neck Cancer Patients
• CITA : Journal of the National Cancer Institute 97(7):481-488, Abr 2005
• MICRO : El complemento con alfatocoferol produjo efectos adversos inesperados sobre la aparición de segundos tumores primarios y sobre la supervivencia libre de cáncer en pacientes con carcinomas de cabeza y cuello.

Introducción

Los estudios epidemiológicos sugirieron que la baja ingesta y las menores concentraciones plasmáticas de vitaminas y minerales antioxidantes se asociaron con un riesgo incrementado de cáncer, especialmente de tumores epidermoides. Sin embargo, en ensayos aleatorizados y controlados grandes que evaluaron la relación entre suplementos vitamínicos y minerales antioxidantes y la incidencia de neoplasias, realizados en la población general y en fumadores, se obtuvieron resultados controvertidos. Desde la década del 80, el alfatocoferol y los betacarotenos fueron las vitaminas más estudiadas para la prevención del cáncer debido a sus propiedades antioxidantes. Los carcinomas de células escamosas de la cavidad oral, faringe y laringe, englobados como neoplasias de cabeza y cuello, representan entre el 3% y el 4% de los cánceres de reciente diagnóstico en Canadá. El 40-50% de los carcinomas de cabeza y cuello se diagnostican en los estadios I o II, el pronóstico es bueno, con una supervivencia relativa a 5 años del 60-90% que depende de la localización del tumor. No obstante, en el 15-20% de los pacientes dentro de los primeros 5 años del diagnóstico, se producen casos de segundos tumores primarios. En este estudio los autores evaluaron si el suplemento con vitaminas antioxidantes tales como alfatocoferol y betacarotenos puede reducir la incidencia de segundos tumores primarios entre los pacientes con carcinoma de cabeza y cuello y mejorar la supervivencia libre de cáncer.

Sujetos y métodos

El estudio sobre quimioprevención fue de tipo doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico. Participaron pacientes de 18 años o más con diagnóstico histológico de carcinoma de células escamosas de lengua, encía, boca, orofaringe, hipofaringe, faringe o laringe en estadios I o II tratados con terapia radiante entre el 1 de octubre de 1994 y el 6 de junio de 2000. Las personas se dividieron al azar para recibir un complemento diario con alfatocoferol (una cápsula de 400 UI) y betacarotenos (una cápsula de 30 mg) o placebo desde el primer día de la radioterapia y hasta 3 años después de su finalización. El objetivo principal del ensayo fue evaluar si la intervención (suplemento con antioxidantes) redujo la incidencia de segundos tumores primarios, el segundo objetivo fue valorar si la intervención disminuyó los efectos adversos de la radioterapia sin comprometer la eficacia del tratamiento y el tercer objetivo fue evaluar si la intervención mejoró la supervivencia libre de cáncer.

En el curso del ensayo, se suspendió el suplemento con betacarotenos por razones éticas debido a los resultados de dos estudios publicados en 1996, en uno de los cuales se encontró que el complemento con betacarotenos se asoció con un incremento en la incidencia de cáncer de pulmón y en el otro la ausencia de efectos sobre la incidencia de neoplasias.

La recolección de los datos basales tales como condiciones socioeconómicas, peso, talla, consumo de alcohol, hábito de fumar y dieta se realizó por medio de un cuestionario antes de la aleatorización. Se revisaron las historias clínicas y los oncólogos del área de radioterapia suministraron información detallada sobre el tumor primario (localización, dimensiones y estadificación clínica acorde con el sistema de clasificación tumor-ganglio-metástasis [TNM]). El seguimiento se realizó en períodos predeterminados: inmediatamente, al mes de finalización de la radioterapia, cada 6 meses durante los 3 años posteriores a la terminación de la terapia y luego una vez por año hasta el final del estudio (30 de junio de 2003 cuando el último participante completó el período de suplementación). El seguimiento se extendió más allá del período de administración de los complementos debido a que se previó un efecto residual de los antioxidantes. A los pacientes se les pidió que comunicasen la aparición de efectos adversos. En cada visita de seguimiento durante el período de administración de los suplementos, una enfermera evaluó la adhesión al tratamiento (placebo o complemento vitamínico); ésta también se evaluó por la medición de los niveles de alfatocoferol y betacarotenos en muestras de sangre obtenidas a nivel basal, al final de la radioterapia y a los 6, 12, 24 y 36 meses después de su finalización por cromatografía líquida de alto rendimiento. Durante cada visita de seguimiento, los oncólogos evaluaron la recurrencia del tumor inicial y la aparición de un segundo tumor primario. Se obtuvieron las copias de los informes anatomopatológicos y los certificados de defunción. La supervivencia libre de cáncer se definió como la supervivencia sin un segundo tumor primario ni recurrencia del carcinoma inicial.

En cuanto a la metodología estadística, el análisis principal se diseñó para comparar las tasas de segundos tumores primarios entre los dos grupos de estudio (intervención versus placebo) en los modelos de riesgo proporcional de Cox; se calcularon los índices de riesgo (hazard ratio [HR]) con los intervalos de confianza del 95% (IC). La supervivencia se evaluó mediante las curvas de Kaplan-Meier. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas. Debido a que los primeros 156 individuos incorporados en el ensayo recibieron betacarotenos junto con alfatocoferol o placebo, se realizó un análisis separado.

Resultados

Participaron del estudio, 540 pacientes, 273 en el grupo de intervención (suplementos con antioxidantes) y 267 en el grupo control (placebo). No hubo diferencias en las características basales entre ambos grupos; la edad media fue de 62.9 años en el grupo de intervención y de 62.3 años en el grupo placebo. La adhesión al tratamiento fue alta y similar entre ambos grupos. El 42% de las personas que recibieron betacarotenos más alfatocoferol y el 16% de las que recibieron placebo informaron la aparición de efectos adversos (la mayoría cutáneos); cuando se suministró sólo alfatocoferol los porcentajes fueron del 6% y 8%, en el grupo de suplemento y el grupo placebo, respectivamente. Durante todo el estudio no se comunicaron reacciones adversas potencialmente mortales.

Luego de un período de seguimiento mediano de 52 meses, se diagnosticaron segundos tumores primarios en 113 pacientes y recurrencias del carcinoma original en 119. Las principales localizaciones de los segundos tumores primarios fueron: pulmón y tráquea en 53 personas, próstata en 12, y cabeza y cuello en 12. Durante los primeros 3.5 años de seguimiento, la tasa de segundos tumores primarios fue significativamente mayor en los pacientes del grupo de intervención (60 por 1 000 personas/año) comparado con el grupo placebo (25 por 1 000 personas/año), HR 2.42 (IC 1.45-4.04), especialmente cuando el único complemento fue el alfatocoferol (HR 2.88, IC 1.56-5.31). Luego de finalizada la administración de los antioxidantes y del placebo, los pacientes del grupo de intervención tuvieron una menor tasa de segundos tumores primarios (39 por 1 000 personas/año) comparados con los del grupo placebo (69 por 1 000 personas/año); HR 0.57 (IC 0.31-1.07) especialmente cuando habían recibido sólo alfatocoferol (HR 0.41, IC 0.16-1.03). El hábito de fumar no modificó estas asociaciones. Con respecto a la supervivencia libre de cáncer, durante los primeros 3.5 años de seguimiento, las tasas de recurrencia o segundos tumores primarios fueron significativamente mayores en los individuos en el grupo de intervención (141 por 1 000 personas/año) que en aquellos del grupo placebo (85 por 1 000 personas/año); HR 1.65 (IC 1.21-2.25), especialmente cuando el alfatocoferol fue el único complemento (HR 1.86, IC 1.27-2.72). Luego del término de la administración de los antioxidantes y del placebo, los pacientes del grupo de intervención tuvieron menores tasas de recurrencia o segundos tumores primarios (65 por 1 000 personas/año) comparados con los del grupo placebo (76 por 1 000 personas/año); HR 0.85 (IC 0.48-1.50), especialmente cuando el alfatocoferol fue el único suplemento (HR 0.71, IC 0.33-1.53). El hábito de fumar no afectó estas asociaciones. El porcentaje de pacientes libres de un segundo tumor primario después de 8 años de seguimiento fue similar en el grupo de intervención y el grupo placebo.

Discusión

Comentan los autores que, contrariamente a la base racional que llevó a la realización de este ensayo, el complemento con alfatocoferol incrementó significativamente el riesgo de segundos tumores primarios durante el período de suplementación; mientras que el riesgo fue menor luego del cese. Estos resultados sugieren que el complemento vitamínico con antioxidantes acelera la progresión de las neoplasias y puede llevar al diagnóstico clínico precoz de tumores latentes. Como ventajas de su estudio señalan la buena adhesión a los tratamientos y el casi completo período de seguimiento; mientras que como limitaciones mencionan el impedimento para examinar los efectos combinados del alfatocoferol con los betacarotenos, con el suficiente poder estadístico, debido a la suspensión de la administración del segundo. Las generalizaciones a la población general deben hacerse con precaución ya que los resultados obtenidos pertenecen a una población seleccionada de alto riesgo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica