Eritropoyetina Recombinante Humana y Supervivencia en Pacientes con Cáncer: Resultados de un Exhaustivo Metaanálisis

• AUTOR : Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Recombinant Human Erythropoietin and Overall Survival in Cancer Patients: Results of a Comprehensive Meta-Analysis
• CITA : Journal of the National Cancer Institute 97(7):489-498, Abr 2005
• MICRO : Los hallazgos de esta revisión muestran que el tratamiento con eritropoyetina en pacientes con anemia asociada con cáncer disminuye la necesidad de transfusiones sanguíneas e induce una mayor respuesta hematológica.

Introducción

La anemia es una complicación de alta prevalencia en los pacientes con cáncer y difiere en sus características según el tipo de neoplasia que éste presente y el tratamiento citostático que reciba. Se cree que el tratamiento de la anemia asociada con el cáncer aliviaría los síntomas, mejoraría la calidad de vida de los pacientes y la respuesta al tratamiento para lograr una mayor supervivencia. Los resultados de los estudios realizados que evaluaron esta hipótesis son contradictorios. Históricamente, el tratamiento de elección para la anemia grave, con hemoglobina menor de 8 g/dl, ha sido la transfusión de sangre. Aunque es la forma más rápida de aliviar los síntomas asociados con la anemia existen riesgos asociados a corto y largo plazo, como la transmisión de enfermedades infecciosas y las reacciones inmunológicas. Existen dos formas de eritropoyetina recombinante humana analizadas en estudios clínicos aleatorizados. Los autores revisan los trabajos que evaluaron el tratamiento con eritropoyetina y la respuesta hematológica consecuente, la necesidad de realizar transfusiones sanguíneas, la presencia de efectos adversos y la supervivencia en general.

Métodos

Búsqueda bibliográfica. Se efectuó la búsqueda de trabajos en el registro de estudios controlados Cochrane, en Medline, EMBASE y en las bases de datos de la Internet de estudios en realización. Se buscaron artículos publicados entre enero de 1985 y diciembre de 2001.

Criterios de inclusión. Se incluyeron sólo los estudios controlados y aleatorizados llevados a cabo en pacientes de todas las edades con diagnóstico clínico o histológico de neoplasia independientemente del tipo o estadio de la enfermedad y del tratamiento recibido. La eritropoyetina (epoetina alfa o beta) debía administrarse por vía subcutánea

o intravenosa en dosis de al menos 300 U/kg por semana durante un mínimo de 4 semanas. El grupo control debía recibir idéntico tratamiento antineoplásico y de apoyo. Se excluyeron los estudios sin finalizar, los estudios cruzados, los que no eran aleatorizados y aquellos con 10 o menos participantes por rama del estudio.

Selección de estudios, evaluación de calidad y extracción de datos. Se evaluó la calidad del estudio en el análisis de los procesos de aleatorización, la asignación de tratamientos, el papel de los médicos participantes, la documentación de abandono y el análisis de intención a tratar. Además, se definió a la respuesta hematológica como un aumento de la hemoglobina de 2 g/dl o más, o un aumento del hematócrito del 6% o más que no estuvieran relacionados con una transfusión sanguínea.

Análisis de datos y método estadístico. Se calculó el riesgo relativo para medir la efectividad del tratamiento. El número necesario de pacientes a tratar para evaluar la supervivencia se calculó a partir de los datos de estudios con información disponible en intervalos de tiempo elegidos arbitrariamente. Las causas potenciales de heterogeneidad se evaluaron mediante la realización de análisis de sensibilidad por valoración de los efectos de los niveles de hemoglobina al comienzo del estudio, el tipo de tumor, el tratamiento antineoplásico indicado, la duración y la calidad del estudio, la fuente de la información utilizada y la influencia de un único estudio grande en la efectividad del tratamiento con eritropoyetina.

Resultados

Descripción de los estudios

De un total de 1 592 estudios evaluados se seleccionaron 27 aleatorizados y controlados con 3 287 pacientes incluidos en el análisis. Trece estudios incluyeron pacientes con tumores sólidos, 6 incluyeron pacientes con neoplasias hematológicas, 2 a pacientes con síndromes mielodisplásicos y 6 evaluaron pacientes con neoplasias variadas. Todos los estudios compararon la eficacia del tratamiento con eritropoyetina que se inició al comienzo del estudio (con la indicación de transfusiones en caso necesario) en un grupo de pacientes en comparación con otro grupo que no recibió la eritropoyetina y sí transfusiones en caso de ser necesarias. En la mayoría de los estudios, la eficacia de la eritropoyetina se midió con respecto a la respuesta hematológica, la necesidad de transfusiones y los efectos adversos presentados. También se evaluó la calidad de vida. Al comienzo, los trabajos se dividieron según el valor medio de hemoglobina en estudios de intervención (hemoglobina < 10 g/dl en 16 estudios y hemoglobina 10-12 g/dl en 5 estudios), por un lado, y estudios de prevención (hemoglobina > 12 g/dl en 5 estudios), por el otro. La duración del tratamiento varió entre 6 y más de 20 semanas.

Calidad del estudio

Catorce de los estudios fueron realizados con grupo placebo-control, la mayoría incluyó el cálculo de intención a tratar, 22 estudios se publicaron en su versión extensa y 5 como resúmenes. Se utilizaron datos no publicados en 19 de los 27 estudios, que representó el 89% de los pacientes.

Pacientes que recibieron transfusiones de glóbulos rojos

Los pacientes tratados con eritropoyetina presentaron un riesgo menor al 33% de recibir una transfusión que los pacientes no tratados. Los resultados del metaanálisis de regresión mostraron que el efecto del tratamiento en los pacientes con neoplasias hematológicas y síndrome mielodisplásico fue similar, pero mejor en los pacientes que presentaban tumores sólidos. De los análisis realizados se concluyó que la efectividad absoluta del tratamiento con eritropoyetina depende del riesgo de base que presente el paciente de recibir una transfusión.

Unidades de glóbulo rojos transfundidas

Se encontró un beneficio estadísticamente significativo en los pacientes tratados con eritropoyetina. En promedio, estos pacientes recibieron 1 unidad de sangre menos que el grupo control, que recibió un promedio de 3.57 unidades.

Respuesta hematológica

Esta respuesta se observó en 690 de 1 338 pacientes en el grupo que recibió eritropoyetina (mediana = 48%, con un rango entre 9% y 70%), en comparación con el grupo control con 142 pacientes de 1 009 (mediana = 11%, con un rango entre 0% y 27%). El riesgo relativo para la respuesta hematológica en el grupo que recibió eritropoyetina versus el grupo control fue de 3.60.

Efectos adversos

Basándose en 1 738 pacientes de 12 estudios se observaron eventos tromboembólicos, como ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en 43 de 1 019 pacientes del grupo que recibió eritropoyetina (4%), y en 14 de 719 pacientes del grupo control (2%). El riesgo relativo aumentó en un 58% en los pacientes tratados, pero este aumento no fue estadísticamente significativo. Los datos sobre hipertensión se informaron en 1 656 pacientes de 12 estudios. El riesgo relativo de presentar hipertensión fue un 19% mayor en los pacientes tratados, pero este aumento tampoco resultó estadísticamente significativo. No se encontraron diferencias entre ambos grupos en otros efectos adversos analizados, como hemorragia, trombocitopenia y exantema.

Supervivencia

En promedio, el tiempo medio de observación de los estudios incluidos en el análisis fue de 84 días (con un rango que varió entre 42 días y 7.17 años). A pesar de que los estudios eran clínicamente heterogéneos, no se observaron diferencias estadísticas significativas entre ellos. La probabilidad de supervivencia en el grupo control varió entre 0.82 a 1 a los 60 días de comenzado el tratamiento y de 0.73 a 100 luego de 150 días. Para realizar el cálculo de la cantidad de pacientes a tratar se tomaron las probabilidades de supervivencia de 0.9 y 0.8 para los 60 y 150 días, respectivamente. Se calculó que el tratamiento con eritropoyetina de 29 pacientes prevendría 1 muerte dentro de los 150 días de iniciado el tratamiento.

Discusión

Los hallazgos principales de la presente revisión señalan que los pacientes con cáncer tratados con eritropoyetina tienen menor necesidad de recibir transfusiones de glóbulos rojos y mayor respuesta hematológica en comparación con los pacientes no tratados. Según los autores, existen evidencias concluyentes que lo demuestran. Entre los pacientes con un 50% de riesgo de recibir transfusión de sangre, sería necesario tratar a 6 con eritropoyetina para prevenir que un paciente reciba una transfusión de sangre. Además, el tratamiento sería más efectivo en los pacientes con tumores sólidos que en pacientes con neoplasias hematológicas o síndromes mielodisplásicos. No se encontraron evidencias de que los niveles de hemoglobina al comienzo del tratamiento tuvieran influencia en su respuesta. En general, los estudios analizados presentaron buena calidad metodológica. No existe certeza suficiente para concluir que el tratamiento con eritropoyetina aumente el riesgo de hipertensión o de eventos tromboembólicos.

Este metaanálisis presentó evidencia sugestiva, pero no concluyente, la cual sugiere que el tratamiento con eritropoyetina mejora la supervivencia de los pacientes. Ninguno de los estudios analizados se diseñó o tiene poder estadístico suficiente como para determinar si la eritropoyetina mejora la supervivencia general. A partir de los datos disponibles y del poco tiempo relativo de seguimiento los autores estimaron que sería necesario tratar 55 pacientes durante 60 días para evitar una muerte. Con un período de seguimiento de 150 días, la cantidad estimada de pacientes a tratar sería de 29. Sin embargo, los intervalos de confianza de estas estimaciones son amplios, lo que indica su escasa precisión.

Los resultados de este estudio referentes a la supervivencia de los pacientes difieren de dos estudios recientemente publicados, donde los pacientes tratados con eritropoyetina presentaron peores índices de supervivencia que aquellos no tratados. También se observó un aumento de la incidencia de eventos tromboembólicos. La diferencia más importante con uno de estos estudios es que los niveles de hemoglobina alcanzados en el primero fueron mucho mayores que los observados en este metaanálisis, lo que pudo haber contribuido al mayor número de eventos tromboembólicos. Debido a que los pacientes que recibieron eritropoyetina presentaron peores índices de supervivencia que los no tratados surgen, además, consideraciones fisiopatológicas. Los informes de estudios preclínicos advierten que las células de los tumores mamarios presentan altos niveles de eritropoyetina y de receptores para eritropoyetina. También las altas concentraciones de hemoglobina podrían reducir el aporte de oxígeno al tumor por el aumento de viscosidad o por tromboembolismo dentro del tumor, disminuyendo así la respuesta del tumor al tratamiento. Estos estudios no se incluyeron en la revisión porque fueron publicados luego del cierre de la investigación. Otros 6 estudios se publicaron desde ese momento y en ellos tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre los grupos de pacientes tratados con eritropoyetina y los no tratados.

Dado que la evidencia actualmente disponible no es determinante, los autores concluyen señalando que la eritropoyetina no debería utilizarse para aumentar la supervivencia de los pacientes fuera del contexto de los estudios clínicos. Podría emplearse en forma rutinaria para aumentar los niveles de hemoglobina y disminuir la necesidad de transfusiones en pacientes con niveles descendentes de ésta que alcanzan los 10 g/dl. En estos casos, concluyen los expertos, debería realizarse un seguimiento para detectar efectos adversos como hipertensión y complicaciones tromboembólicas.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica