Modelos para la Determinación del Perfil de los Ritmos Circadianos del Cortisol en un Estudio Basado en la Población

• AUTOR : Ranjit N, Young EA, Raghunathan TE y Kaplan GA
• TITULO ORIGINAL : Modeling Cortisol Rhythms in a Population-Based Study
• CITA : Psychoneuroendocrinology 30(7):615-624, Ago 2005
• MICRO : El enfoque confirmó un pico matinal en los niveles de cortisol, seguido por una disminución pronunciada y luego por un descenso más lento, aproximadamente a valores constantes, durante la noche.

Introducción

El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS) -con su producto final, el cortisol- es uno de los diversos sistemas neuroendocrinos que muestran profundos cambios circadianos. En el caso de este eje, el ritmo está vinculado al ciclo de despertar/sueño, de modo que los mayores niveles se producen poco después del despertar y los más bajos durante las primeras etapas del sueño. Investigaciones recientes encontraron que su medición en saliva es útil para examinar los valores de cortisol en situaciones de la vida real, con algunas pruebas acerca de que la magnitud del incremento matinal se asocia con el nivel de factores estresantes de la vida. En consecuencia, la evaluación del pico matinal puede constituir un método particularmente útil para analizar los efectos biológicos de los factores estresantes sociales y económicos sobre la salud general en encuestas de poblaciones, así como el impacto de diversos estados de enfermedad y preclínicos sobre los ritmos circadianos del cortisol.

El cortisol muestra un marcado ritmo circadiano, con un incremento de alrededor del 50-75% dentro de los primeros 30 minutos después del despertar en ambos sexos y en una amplia gama de edades. Luego del pico cercano al despertar, los niveles caen abruptamente y luego en forma más gradual a lo largo del resto del día, a medida que la actividad secretoria del eje HHS declina. Además, la secreción del cortisol es pulsátil y dichos pulsos se superponen al ritmo circadiano subyacente, lo cual contribuye a la variabilidad adicional. El objetivo de este estudio fue elaborar y describir los enfoques para el análisis del perfil del cortisol en función del tiempo en seres humanos.

Métodos

Las participantes de este ensayo provenían del Women´s employment Study (WES), una muestra aleatoria de madres solteras que percibían subsidios en febrero de 1997 en un condado urbano de Michigan. La edad de las mujeres oscilaba entre 18 y 54 años y eran de raza blanca o afroamericanas. En junio de 2000, a una submuestra representativa (n = 298) se le realizó una evaluación de salud especial (WES-HS) que incluyó la obtención de hasta cuatro muestras de cortisol salival. La primera de ellas se obtuvo durante una visita domiciliaria o consulta clínica y luego se instruyó a las participantes sobre la recolección de las muestras restantes en el hogar por sí solas. La obtención de las tres muestras restantes debía hacerse en un día, la primera debía recolectarse al despertar, la segunda pasados 30 minutos y la tercera en el momento de acostarse. Debía registrarse la hora de recolección de cada muestra y demorar el desayuno hasta después de la obtención de la segunda. El protocolo de recolección se diseñó para reproducir los aspectos críticos de la variación diurna del cortisol como el incremento matinal alrededor del despertar y la declinación abrupta, así como el descenso más gradual hasta el nadir nocturno.

El análisis presentado en este artículo quedo restringido a las participantes que obtuvieron al menos una medición de cortisol válida (aquella que incluyó tanto el valor del cortisol como la hora de recolección). Las correlaciones entre las mediciones de cortisol individuales a lo largo del tiempo se investigaron con los coeficientes de correlación de Pearson. Se describieron los enfoques basados en los métodos de regresión simple para caracterizar el perfil de cortisol al despertar y se realizó una combinación de métodos paramétricos y no paramétricos para arribar a un modelo de regresión lineal con efectos aleatorios, implementado como un modelo mixto que acomoda las observaciones repetidas individuales. Específicamente, los métodos no paramétricos se utilizaron para generar un perfil medio de la variación diurna del cortisol y para sugerir la forma funcional y los parámetros para el modelo paramétrico; mientras que para mostrar los perfiles de cortisol específicos para cada persona se usó la combinación del modelo de regresión con gráficos de las curvas con puntos fijos de inflexión y la regresión lineal paramétrica con un número limitado de puntos dentro del modelo mixto. Por último, el modelo se extendió para distinguir los perfiles de cortisol de las mujeres obesas (índice de masa corporal > 30) de los de aquellas sin obesidad.

Resultados

Se obtuvo al menos una medición válida de cortisol en 188 mujeres (63% de la muestra). Las características de éstas eran similares en cuanto a la edad, raza y salud física, a las de aquellas que no fueron incluidas en el estudio. Entre las participantes, la obtención de los datos fue alta, ya que el 70% de las mujeres proveyó cuatro mediciones y sólo el 7% una sola. El número de mediciones obtenidas de cortisol no varió sistemáticamente con las características analizadas como las variables demográficas, las mediciones de estrés y las medidas de salud física. Aproximadamente el 77% (n = 144) de las 188 participantes recolectaron las tres muestras en el hogar; en 132 de éstas (71%) también se obtuvo una muestra adicional durante la consulta clínica. Estuvieron disponibles para el análisis 651 mediciones de las 188 mujeres. Se obtuvieron mediciones de cortisol válidas en 160 muestras durante la consulta clínica, 164 muestras recolectadas al despertar, 167 segundas muestras (30 minutos después de la obtención de la primera) y 160 muestras obtenidas en el momento de acostarse.

El análisis gráfico de las curvas del perfil medio del cortisol mostró un ascenso empinado y una declinación rápida en las primeras horas o después del despertar y luego un descenso más lento a un valor que parecía permanecer más o menos constante durante el resto del período. Los puntos de inflexión se fijaron a los 30 minutos (0.5 hora) y a los 75 minutos (1.25 hora) después del despertar. Además, la cantidad de datos permitió evaluar si hubo una verdadera inflexión a las 15 horas. La regresión confirmó que hubo un cambio en la pendiente a las 0.5 y 1.25 hora luego del despertar, pero no a las 15 horas. La R2 ajustada de este modelo fue de 0.25, con valores significativos (p < 0.001). Las mediciones de cortisol individuales tuvieron una correlación alta, con coeficientes de correlación de Pearson r = 0.35-0.62. Sobre la base de los resultados del modelo de efectos aleatorios, el nivel medio basal de cortisol (al despertar) fue de 0.38 μg/dl. La fase 1 (correspondiente al pico matinal que representa la pendiente de ascenso a los 30 minutos del despertar) mostrσ un valor de cortisol de 0.47 μg/dl y un incremento rαpido a una velocidad de 0.47 μg/dl por hora. La fase 2 (pendiente de declinaciσn entre los 30 y 75 minutos luego del despertar) tuvo un valor de -0.79 μg/dl y una velocidad de descenso neta de 0.32 μg/dl por hora en los niveles de cortisol (0.47 + [-0.79] = -0.32). La fase 3 (pendiente de descenso lento entre los 75 minutos y las 14 horas) tuvo un valor de 0.302 μg/dl y mostrσ una velocidad de disminuciσn neta de 0.02 μg/dl por hora. Estas observaciones implican una disminución leve, en promedio, en los niveles de cortisol en la mayor parte del día, luego que se completó el descenso inicial del pico matinal. El parámetro de la edad implica una disminución en el nivel de cortisol de 0.049 μg/dl por cada año de aumento por encima de la edad promedio de la muestra (33.5 años). Los parámetros observados confirman el patrón sugerido por el gráfico.

La mitad de la población evaluada era obesa (57%, n = 106). Se obtuvieron 260 mediciones de cortisol en las mujeres no obesas (n = 78) y 381 en las obesas. El análisis gráfico sugirió que los perfiles de cortisol variaban de acuerdo con la obesidad. El perfil diurno de cortisol de las participantes obesas fue diferente del de las no obesas en cuanto al valor al despertar y las pendientes. Las localizaciones de los puntos de inflexión fueron similares. Se encontró una pequeña diferencia en los niveles de cortisol al despertar entre las mujeres obesas y no obesas (0.368 μg/dl versus 0.395 μg/dl, respectivamente). Las participantes obesas presentaron una pendiente de incremento matinal (fase 1) menos pronunciada que las no obesas (0.364 versus 0.638 μg/dl, respectivamente, p = 0.0545) y una menor velocidad de declinaciσn luego del pico matinal (fase 2) con valores de -0.268 versus -0.382 μg/dl, respectivamente, aunque la diferencia no fue significativa. Durante el resto del dνa no se encontraron diferencias significativas (pendiente de descenso de fase 3 de -0.014 μg/dl para las mujeres obesas y de -0.016 μg/dl para las no obesas). Sin embargo, debido al ascenso y descenso menores de los niveles de cortisol en las participantes obesas alrededor del despertar, los valores de cortisol en éstas fueron relativamente más bajos con respecto a las no obesas, lo cual sugiere que la obesidad se asocia con menores niveles de cortisol durante el pico matinal y durante el resto del día.

Discusión

Comentan los autores que los datos de su estudio confirman la presencia de un pico matinal en los niveles de cortisol, seguido por una disminución pronunciada y luego por un descenso más lento, aproximadamente a valores constantes, en las horas de la noche. También se observaron pequeñas diferencias en el perfil de cortisol con la obesidad, particularmente al despertar, con un pico y descenso matinales menos marcados con respecto a las mujeres no obesas. La ausencia de linealidad en los datos sugiere que las técnicas de regresión basadas en gráficos de curvas constituyen el método de elección para registrar la variación en los cambios matinales. El enfoque de análisis presentado en este ensayo con la combinación de gráficos para determinar la localización de los puntos de inflexión y de regresión paramétrica con un número limitado de puntos de inflexión, permite mayor flexibilidad que otros métodos y requiere menor número de datos por persona. Este estudio sirve como ejemplo para mostrar uno de los nuevos enfoques relativamente simples para analizar un número limitado de mediciones de cortisol salival recolectado a lo largo del día, pero los resultados deben interpretarse con precaución debido a la muestra altamente seleccionada de mujeres. En grupos de mujeres similares al presentado, que reciben ayuda económica, se documentó la presencia de mayores niveles de estrés y alteraciones del sueño, factores que tienen mayor probabilidad de influir sobre el ritmo circadiano del cortisol.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica