Mecanismos Moleculares de Insulinorresistencia

• AUTOR : Schinner S, Scherbaum W A, Bornstein S R y Barthel A
• TITULO ORIGINAL : Molecular Mechanisms of Insulin Resistance
• CITA : Diabetic Medicine 22(6):674-682, Jun, 2005
• MICRO : La disfunción de las moléculas que participan en el proceso de señalización de la insulina, ciertas adipoquinas y el nivel de ácidos grasos libres pueden contribuir a la insulinorresistencia.

Introducción

Más de 90% de los pacientes con diabetes mellitus presentan diabetes tipo 2 (DBT2). Además de la falla de células beta, el principal evento que contribuye a la DBT2 es la resistencia a la insulina de los tejidos blanco. La insulina reduce los niveles plasmáticos de glucosa al facilitar la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo y al inhibir la producción hepática de glucosa.

En estado de insulinorresistencia (IR), estos órganos no responden a la insulina de manera adecuada, lo que conduce a hiperglucemia y a un incremento reactivo de la secreción pancreática de insulina. Los niveles elevados de insulina pueden compensar la reducida respuesta insulínica sólo por un tiempo hasta que finalmente se manifiesta la DBT2. El desarrollo de DBT2 es un proceso de varios pasos con importantes influencias genéticas y ambientales.

Señalización de insulina

El receptor de insulina consiste de un sitio de unión del ligando extracelular y de dominios intracelulares tirosina quinasa (TQ). La unión de insulina a la porción extracelular del receptor activa la TQ con la consiguiente fosforilación de residuos específicos de tirosina, lo que permite que varias proteínas -sustrato del receptor de insulina (IRS), Cbl y proteína asociada a Cbl (CAP)- se unan a sitios receptores intracelulares y se fosforilen.

Las IRS más importantes en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono parecen ser la IRS-1 e IRS-2. En los seres humanos las mutaciones de la proteína IRS-1 se asocian con IR. Los ratones transgénicos sin IRS-2 presentan DBT como resultado de la falla de las células beta.

Los ácidos grasos libres (AGL) circulantes y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) pueden incrementar la fosforilación de las IRS, lo que altera la transducción de señales de insulina. Además, la estimulación sostenida con insulina puede derivar en la degradación de la proteína IRS.

Las IRS tienen varios dominios de interacción para reclutar otras moléculas señalizadoras, como fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), para formar grandes complejos proteicos en la membrana plasmática.

La PI3K -un mediador central de los efectos de la insulina- presenta 3 isoformas. Las PI3K de clase Ia parecen ser el principal efector de la señalización de insulina y activan a la protein-quinasa B (PKB) mediante la generación de PIP2 (fosfatidilinositol-3,4-bifosfato) y PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato). Las de clase Ib son quinasas reguladas por proteína G y las de clase II y III no parecen tener un papel en la señalización de la insulina.

La activación de PI3K se produce por su unión a sitios fosforilados de proteínas IRS, lo que genera PIP2 y PIP3, que se unen a la quinasa dependiente de fosfoinositol 1 (PDK1). Un sustrato de PDK es la PKB, una serina/treonina quinasa con 3 isoformas (alfa, beta y gamma) que media los efectos de la insulina sobre el transporte de glucosa, la síntesis de glucógeno, la síntesis proteica, la lipogénesis y la supresión de la gluconeogénesis hepática. La PKB regula la captación de glucosa por transportadores de glucosa (GLUT) y el metabolismo intracelular de la glucosa en tejidos insulinosensibles (IS).

La PKB se localiza en el citoplasma y la estimulación con insulina produce su translocación a la membrana plasmática, donde puede unirse a PIP2 y PIP3. En la membrana, la PKB se sitúa junto a la PDK y se activa por la fosforilación de sus 2 sitios reguladores principales. Luego de la activación, PKB se separa de la membrana para afectar los procesos metabólicos como la síntesis de glucógeno y el transporte de glucosa y partes de la PKB activada se translocan al núcleo para afectar la expresión génica. Los sustratos para la fosforilación directa por PKB incluyen GSK3 (glucógeno sintetasa quinasa-3) y miembros de la familia Foxo de factores de transcripción.

La terminación de la señalización de la insulina depende de fosfatasas específicas, como la PTP1B (protein-tirosina-fosfatasa 1B); la PTEN (fosfata y homólogo de la tensina) que inactiva los productos lipídicos de la PI3K; y SHIP2, una inositol 5’fosfatasa, cuya deleción génica homocigota en ratones determina incremento de la IS. La PTP1B, SHIP2 y PTEN podrían constituir potenciales blancos terapéuticos para el tratamiento de la DBT2.

Metabolismo de la glucosa

Alrededor del 75% de la glucosa posprandial se acumula en el músculo esquelético por la acción de la insulina. La activación de la PI3K produce la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática con el consecutivo incremento del transporte de glucosa dentro del músculo y del tejido adiposo. Las isoformas atípicas de PKC incrementan la captación de glucosa por GLUT4 cuando son activadas por PI3K/PDK1. Recientemente se ha descrito un modelo alternativo independiente de PI3K mediante el cual la unión de insulina a su receptor activa la proteína G pequeña TC10 vía la proteína CAP lo que produce la translocación de GLUT4.

La PKB podría tener un papel potencial en la patogenia de la IR. Los datos de modelos animales sugieren un papel de la isoforma PKBbeta (Akt2) en la homeostasis de la glucosa. Los ratones con deleción de dicha isoforma mostraron IR con un fenotipo semejante a la DBT2 en seres humanos. Estudios en seres humanos sobre mutaciones posreceptor heredadas detectaron una mutación sin sentido en el dominio quinasa de PKBbeta en una familia de pacientes IR.

El PGC-1 (PPARgamma coactivador 1) interviene en la regulación de la expresión génica de GLUT4 en células musculares y en la producción de glucosa hepática.

La hiperglucemia de ayuno en pacientes con DBT2 es el correlato clínico del incremento de la síntesis hepática de glucosa debido a la IR, resultado de la falta de inhibición de las 2 enzimas gluconeogénicas: la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la subunidad catalítica de la glucosa-6-fosfatasa (G6Fasa). La insulina inhibe la expresión de estas enzimas a nivel transcripcional, proceso mediado por la activación de PKB. Tres factores de transcripción de la familia Foxo (1a, 3a y 4) pueden unirse a los promotores de los genes de ambas enzimas y la fosforilación de las proteínas Foxo por PKB produce inactivación transcripcional e inhibición de la expresión génica de estas enzimas. Las proteínas Foxo parecen estar involucradas en la regulación de la expresión génica gluconeogénica dependiente de insulina y de la IR. La deleción parcial del gen Foxo1 en ratones IR produce disminución de ARNm de G6Fasa y de los niveles de insulina.

Además, los miembros de la familia de factores de transcripción del factor nuclear hepático (FNH) podrían estar involucrados en la regulación del metabolismo de la glucosa por insulina. El FNH1 incrementa el efecto de la insulina sobre el promotor del gen de G6Fasa. Aunque los defectos genéticos de algunos factores de transcripción del FNH (1alfa y 4alfa) son la base de algunas formas de diabetes tipo MODY, el papel de dichos factores en la patogenia de la DBT2 no resulta claro.

La inhibición de GSK3 mediada por PKB es el mecanismo clave por el que la insulina promueve la síntesis de glucógeno. La síntesis de glucógeno en pacientes diabéticos es 50% inferior que en sujetos sanos. En condiciones basales, GSK3 es activa y al fosforilar la glucógeno sintetasa, inhibe la síntesis de glucógeno. La fosforilación de GSK3 por PKB la inhibe. La alteración del depósito hepático de glucógeno y de la actividad de la glucógeno sintetasa son hallazgos comunes en la IR.

El tejido adiposo puede modular el metabolismo de la glucosa de mediante la regulación de los niveles circulantes de AGL y por la secreción de adipoquinas, por lo que se comporta como un órgano endocrino. Los AGL circulantes pueden deteriorar la IS del músculo. Randle mostró que los AG inhiben la captación de glucosa por el músculo cardíaco de ratas. Los niveles de AGL se correlacionan en forma inversa con la sensibilidad a la insulina en seres humanos. La captación de glucosa es el paso limitante para la IR inducida por AG. La acumulación de AG intracelulares altera la señalización a través de IRS/PI3K con reducción de la translocación de GLUT4 a la membrana. Los AGL pueden incrementar la fosforilación de IRS, con el deterioro de la transducción de la señal de la insulina.

Las adipoquinas secretadas por el tejido adiposo que modulan la homeostasis de la glucosa incluyen TNFalfa, leptina, adiponectina y resistina. El TNFalfa presenta propiedades antagónicas de la insulina; aumenta la fosforilación de IRS y reduce la expresión de GLUT4, y así contribuye a la IR.

La leptina y adiponectina pueden promover la IS. Los seres humanos con déficit de leptina o mutaciones de su receptor son obesos. La adiponectina tiene efectos insulinosensibilizantes ya que interviene en la inhibición de la secreción hepática de glucosa así como en la captación y utilización de glucosa por el músculo y tejido adiposo y su expresión se encuentra reducida en obesos. La resistina tiene efectos antagónicos de la insulina: reduce el transporte de glucosa dependiente de insulina y aumenta la glucemia en ayunas y la producción hepática de glucosa.

Las tiazolidinedionas (TZD) son drogas antidiabéticas que mejoran la IS; son ligandos del receptor nuclear peroxisomal activador de la proliferación gamma (PPARgamma) que inducen la diferenciación de adipocitos -los que expresan más GLUT4 y generan menos AGL- y parecen redistribuir los triglicéridos hacia el tejido adiposo, donde se expresa menos TNFalfa. Las mutaciones de PPARgamma pueden causar hipertensión e IR.

Conclusión

La identificación de defectos en el proceso de señalización de la insulina es un prerrequisito para el desarrollo de nuevos y más específicos compuestos antidiabéticos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica