Pruebas de Laboratorio en Enfermedades Reumáticas: Revisión Práctica

• AUTOR : Colglazier CL y Sutej G
• TITULO ORIGINAL : Laboratory Testing in the Rheumatic Diseases: A Practical Review
• CITA : Southern Medical Journal 98(2):185-191, Feb 2005
• MICRO : Los estudios serológicos en reumatología permiten un diagnóstico rápido y un tratamiento adecuado, pero los resultados falsos positivos pueden asociarse con abordajes inadecuados y preocupación innecesaria para el paciente.

Las pruebas de laboratorio en reumatología son de mucha utilidad, dado que permiten un diagnóstico rápido y contribuyen con el tratamiento apropiado. Sin embargo, los resultados falsos positivos pueden ocasionar terapias inadecuadas. En esta revisión, los autores analizaron las pruebas más comunes en este contexto, con especial atención al uso de los anticuerpos antinucleares (factor antinúcleo, FAN) en la pesquisa y en la identificación de enfermedades reumáticas específicas. Asimismo, se discute la importancia de algunos nuevos anticuerpos (antipéptido cíclico citrulinado, antiCCP) que permitirían un diagnóstico más rápido de enfermedades potencialmente más agresivas. Los primeros estudios que suelen solicitarse -los menos costosos y los más tradicionales- incluyen la eritrosedimentación (ESR [erythrocyte sedimentation rate]) y el dosaje de proteína C reactiva (PCR), reactantes de fase aguda. Estos forman parte del rastreo precoz y son útiles para evaluar la actividad de la enfermedad.

Proteínas de fase aguda

La respuesta de fase aguda es la actividad fisiopatológica que acompaña a la inflamación. Aquellas proteínas cuya concentración se modifica en un 25% durante los estados inflamatorios se consideran proteínas o reactantes de fase aguda. Los niveles de dichas proteínas pueden aumentar (por ejemplo, en el caso de ceruloplasmina, complemento, PCR, ESR, amiloide A, fibrinógeno, alfa-1-antitripsina, haptoglobina y ferritina) o descender, como ocurre con la albúmina, transferrina y transtirretina. Muchas de estas proteínas se sintetizan en el hígado, por el estímulo de citoquinas, como la interleuquina 6. En el aspecto clínico, se presenta fiebre, mayor liberación de cortisol, fatiga, anemia, caquexia, amiloidosis, alteración del crecimiento y shock séptico.

ESR

Mide la distancia de caída de los glóbulos rojos en una hora (mm/hora) en un tubo Westergren o Wintrobe. En gran medida, depende de las proteínas plasmáticas como fibrinógeno, que aumenta durante la respuesta de fase aguda. Existe elevación de la ESR en situaciones inflamatorias como infección y en numerosas enfermedades del tejido conectivo como lupus eritematoso sistémico (LES), vasculitis, polimialgia reumática y artritis reumatoidea (AR). Sin embargo, la ESR no es un marcador específico y puede modificarse cuando cambia la morfología y concentración de eritrocitos o cuando se modifica el nivel de otras proteínas del plasma. También se altera en la obesidad, con la edad (por lo que debe efectuarse el ajuste correspondiente) y en mujeres. La prueba presenta limitaciones: un paciente con sinovitis activa puede presentar ESR normal, mientras que su elevación no significa necesariamente enfermedad. Si no se tiene en cuenta la edad del individuo, es común que en personas seniles con trastornos musculoesqueléticos difusos se efectúe el diagnóstico incorrecto de polimialgia reumática. Sin embargo, en esta enfermedad la ESR tiende a ser extremadamente alta.

PCR

Se sintetiza en el hígado y se eleva en el contexto de la respuesta de fase aguda. Su papel es complejo y no se conoce con precisión. Por un lado, ejerce funciones proinflamatorias pero también tiene actividad antiinflamatoria, por ejemplo al reducir la adhesión de neutrófilos al endotelio. Por lo general, valores entre 0.2 y 1 mg/dl no se consideran específicos. Aunque las causas que originan elevación de la PCR son las mismas que en el caso de aumento de la ESR, la PCR aumenta y desciende en forma mucho más rápida. La ESR y la PCR no son específicas y en la mayoría de los casos tienen poca sensibilidad pero pueden ser útiles para indicar la existencia y gravedad de una enfermedad inflamatoria y evaluar el tratamiento. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la respuesta del paciente suele ser un indicador mejor. De hecho, puede presentarse LES activo con ESR y PCR normales y se ha observado que hasta el 20% de los pacientes con polimialgia reumática presenta ESR normal. Cada vez existen más indicios de la asociación entre PCR y eventos cardíacos y, por ello, se analiza su utilidad clínica.

Anticuerpos antinucleares

Se los encuentra en numerosas enfermedades reumáticas; cuando se los interpreta de manera correcta brindan información diagnóstica y pronóstica importante. Sin embargo, en forma aislada su presencia o ausencia nunca establece o descarta ninguna patología en particular.

En principio, estos anticuerpos se buscaban mediante la célula de lupus eritematoso (célula LE), un leucocito polimorfonuclear con núcleo fagocitado. En la actualidad, el procedimiento de elección es la inmunofluorescencia indirecta con células Hep-2 (derivadas de una línea tumoral de células epiteliales humanas) que se incuban con el suero del paciente. Luego se agrega antigammaglobulina marcada con fluoresceína, que se une al núcleo de las células, en caso de que el paciente presente anticuerpos antinúcleo.

La prueba cuenta con elevada sensibilidad en LES y el resultado negativo prácticamente elimina la posibilidad diagnóstica. Sin embargo, el FAN positivo sólo tiene un valor predictivo positivo del 11%, dado que puede observarse en otras enfermedades del tejido conectivo y en infecciones crónicas, por ejemplo, hepatitis C. Además, se asocia con la ingesta de múltiples fármacos y se detecta en el 5% a 10% de individuos sin indicios de enfermedad del colágeno; su prevalencia aumenta con la edad y en parientes de sujetos con enfermedades reumáticas. También se observa FAN+ en otras enfermedades autoinmunes no reumáticas como hepatitis autoinmune, colangitis autoinmune primaria, cirrosis biliar primaria, hipertensión biliar primaria, enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto.

La baja sensibilidad y especificidad del FAN en otras enfermedades del tejido conectivo hacen que sea de poca utilidad para confirmar o descartar polimiositis, dermatomiositis, AR y síndrome de Sjögren. Aunque no válido para establecer el diagnóstico de esclerodermia, puede ayudar para descartar la enfermedad por su sensibilidad del 85% (likelihood ratio -LR- negativo de 0.27). Tampoco tiene mucho valor para distinguir Raynaud primario de secundario.

El patrón de fluorescencia del FAN es importante y lo determina el antígeno blanco. En general, los patrones no son sensibles ni específicos y han sido reemplazados por otras pruebas. También tienen sus limitaciones, porque dependen del sujeto que realiza la prueba y de las diluciones. En el momento de interpretar un resultado de FAN debe considerarse el título, una concentración muy baja de anticuerpos puede observarse en un porcentaje sustancial de personas sanas. Al contrario, el título no es útil para predecir la actividad de la enfermedad aun cuando en la práctica es frecuente que el estudio se repita de manera constante como si la concentración de anticuerpos fuese a descender con el tratamiento. En opinión de los autores, debe existir un elevado índice de sospecha cuando se solicita este estudio, de lo contrario se corre el riesgo de encontrar un resultado positivo en pacientes en los que el mismo no tiene ningún significado clínico (pacientes mayores con osteoartritis).

Tipos de FAN

Los patrones de FAN, aunque de menor sensibilidad, se asocian con mayor especificidad.

Anticuerpos antiADN de cadena simple y doble

En general, los anticuerpos antiADN se observan en pacientes con LES. Los de cadena única no son muy específicos y no cuentan con utilidad clínica. En cambio, los anticuerpos antiADN de cadena doble son particularmente interesantes, dado que su presencia es altamente sugestiva de LES (LR positivo de 16.3). En una revisión de procedimientos de laboratorio se encontró una sensibilidad de 57.3% y una especificidad de 97.4%. Sin embargo, su ausencia no acompaña la reducción sustancial de la posibilidad de enfermedad (LR negativo de 0.49). Los anticuerpos antiADN de doble cadena se asocian con enfermedad más grave, compromiso renal y, en algunos pacientes, se correlacionaría con la actividad de la enfermedad. La búsqueda de estos anticuerpos puede realizarse mediante radioinmunoensayo (método Farr) o por inmunofluorescencia indirecta (con Crithidia lucilia). A pesar de ser muy específicos para LES, no debe olvidarse que los anticuerpos de doble cadena en determinadas ocasiones pueden aparecer en otras enfermedades reumáticas y en sujetos que reciben ciertos fármacos, entre ellos minociclina, etanercept, infliximab y penicilamina.

 

AntiSm, antiU1-RNP y anticuerpos antihistona

Los anticuerpos antiSmith (Sm) se unen a una serie de proteínas no histonas unidas a pequeños ARN nucleares (el complejo se denomina partículas de ribonucleoproteínas nucleares pequeñas, snRNP), que participan en la fragmentación del ARN. La presencia de antiSm es altamente sospechosa de LES pero sólo se observa en el 25% a 30% de estos pacientes. Por el contrario, su ausencia no descarta la enfermedad. A diferencia de los anticuerpos antiADN de doble cadena, que pueden tornarse negativos cuando la enfermedad entra en remisión, los antiSM permanecerían elevados.

Los anticuerpos antiU1-RNP son otro tipo de snRNP presentes en enfermedad mixta del tejido conectivo: una combinación de LES, esclerodermia y polimiositis. Los anticuerpos antihistona se encuentran en el 95% de los lupus inducidos por drogas y en la mayoría de los casos no progresa a lupus.

Anticuerpos antiRo/SS-A y antiLa/SS-B

Estos anticuerpos identifican proteínas unidas a pequeños ARN nucleares. En general, se los encuentra en pacientes con síndrome de Sjögren y LES pero también en otras enfermedades como esclerodermia, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo y AR. En el 50% de los pacientes con LES existen anticuerpos antiRo y los mismos se asocian con fotosensibilidad (lupus agudo subcutáneo), vasculitis cutánea y enfermedad pulmonar intersticial. También se los detecta en el 75% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario y en el 10% a 15% de aquellos con Sjögren secundario. Se relacionan con síndrome de lupus neonatal y con bloqueo cardíaco congénito: las madres de alrededor del 80% de los recién nacidos con esta alteración presentan anticuerpos antiRo o antiLa, aun en ausencia de enfermedad del tejido conectivo. No obstante, menos del 1% de las mujeres con estos anticuerpos tiene hijos que manifiestan este trastorno congénito. Por último, señalan los autores, entre 0.1% y 0.5% de los sujetos sanos indica anticuerpos de esta naturaleza.

Anticuerpos anticentrómero, antiScl-70, antiU3-RNP

Los anticuerpos antitopoisomerasa I o Scl-70 se encuentran en alrededor del 20% de los pacientes con esclerosis sistémica progresiva. Si bien la sensibilidad es baja, la especificidad se acerca al 100%: cuando están presentes, el diagnóstico de la enfermedad es casi seguro. La detección de antiScl-70 se asocia con mayor riesgo de fibrosis pulmonar, alteraciones en la funcionalidad respiratoria y compromiso cutáneo difuso. El anticuerpo es útil para diagnosticar esclerodermia en pacientes con Raynaud. Los anticuerpos anticentrómero se encuentran en pacientes con esclerosis sistémica cutánea limitada (anteriormente CREST). En comparación con sujetos sanos, la especificidad para CREST es muy alta (99.9%) pero la sensibilidad es baja (65%). Cuando están presentes, casi con seguridad establecen el diagnóstico de la enfermedad pero su ausencia no reduce las posibilidades. Los anticuerpos anticentrómero son menos útiles para distinguir entre CREST y esclerosis sistémica progresiva (LR positivo de 3.9, negativo de 0.5) pero pueden ser muy útiles para eliminar el diagnóstico de CREST en un paciente con enfermedad de Raynaud.

Los anticuerpos antifibrilina nucleolar (anti-U3-RNP) se encuentran presentes en alrededor del 12% de los enfermos con esclerodermia. Si bien la sensibilidad es baja, la especificidad es alta (96%). Su presencia puede relacionarse con compromiso muscular, de intestino delgado, renal y cardíaco e hipertensión pulmonar.

Artritis reumatoidea

Factor reumatoideo

En general, se lo utiliza para establecer el diagnóstico de AR. Es un anticuerpo de tipo IgM dirigido contra la fracción Fc de la IgG. El papel del factor reumatoideo (FR) en la enfermedad no se conoce con precisión pero podría estar relacionado con su unión a las células B en la presentación de antígenos y en la amplificación de la respuesta inmunológica. La sensibilidad del FR para AR varía en forma notable según la población de estudio y se asocia con enfermedad más grave y con manifestaciones extraarticulares. En general, la sensibilidad para AR oscila entre un 50% y un 85%, con aumento a lo largo del tiempo: algunos pacientes con AR en el inicio presentan FR negativo. Sin embargo, la simple presencia de este anticuerpo no permite establecer el diagnóstico de AR, dado que aproximadamente el 5% de las personas jóvenes y sanas pueden indicar FR positivo y este porcentaje aumenta con la edad. A su vez, el FR puede estar presente en pacientes con síndrome de Sjögren, enfermedad mixta del tejido conectivo, crioglobulinemia mixta, LES y polimiositis; y en otras enfermedades no reumáticas como infección crónica, trastornos inflamatorios y neoplasias.

Sólo el 50% de los pacientes con AR presenta FR positivo y el 15% nunca lo tendrá. El rastreo de alteraciones reumáticas en personas de edad avanzada, mediante la búsqueda de FR, debe hacerse con mucha precaución por la posibilidad de aparición de resultados falsos positivos.

Anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado

Aunque se los describió como marcadores de AR en 1964, sólo recientemente recibieron mayor atención. Algunos grupos sostienen que la fibrina extracelular citrulinada en tejido sinovial es un autoantígeno importante involucrado en la respuesta inmunológica en AR. Su sensibilidad en la enfermedad oscila entre 50% y 85%, mientras que la especificidad es de 90% a 95%. Además de contar con importancia diagnóstica tienen utilidad pronóstica y, en apariencia, son más sensibles y específicos que el FR, en especial en enfermedad precoz. Es posible que una de sus mayores aplicaciones esté en su valor de predicción de evolución a AR en pacientes con artropatías inflamatorias no diferenciadas.

Otros anticuerpos

Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)

Se dirigen contra varios componentes citoplasmáticos de estas células. A menudo se los utiliza en la evaluación de pacientes con vasculitis, granulomatosis de Wegener, poliarteritis microscópica y síndrome de Churg-Strauss. Los 2 antígenos blanco principales son la proteinasa 3 y la mieloperoxidasa que se ubican en los gránulos azurófilos de neutrófilos y en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. El patrón citoplasmático (c-ANCA) es muy sensible para granulomatosis de Wegener y se observa en más del 90% de los pacientes con enfermedad activa. El antígeno responsable es la proteinasa 3 que puede individualizarse mediante enzimoinmunoensayo. Sin embargo, la especificidad es baja. El patrón perinuclear (p-ANCA) -contra varias proteínas, entre ellas, mieloperoxidasa y elastasa- es menos específico y sensible. En general, se lo detecta en pacientes con poliarteritis microscópica (70%) y en glomerulonefritis sin enfermedad extrarrenal (80%). De nuevo, el enzimoinmunoensayo para detectar anticuerpos antimieloperoxidasa es más específico para vasculitis. En el 50% de los pacientes con síndrome de Churg Strauss se presenta ANCA; estos anticuerpos también se observan en sujetos con enfermedad inflamatoria del intestino, AR, enfermedades del tejido conectivo y en pacientes que reciben ciertas drogas. Si bien el patrón puede ser útil para establecer el diagnóstico de vasculitis, tanto el c-ANCA como el p-ANCA pueden detectarse en individuos con poliarteritis microscópica y en granulomatosis de Wegener; por lo tanto, el resultado per se no establece el diagnóstico definitivo. En cambio, pueden ser útiles para distinguir entre poliarteritis microscópica y granulomatosis de Wegener de poliarteritis nodosa, en la cual sólo en ocasiones aparecen anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.

Anticuerpos específicos de miositis (antiJo 1; antiMi2, antiSRP y antiMAS)

Aunque sólo rara vez los anticuerpos se emplean en el diagnóstico inicial de la miopatía inflamatoria, una vez que el mismo se establece estos anticuerpos pueden ser útiles para distinguir diversas formas de enfermedad. Por ejemplo, los anticuerpos antisintetasa (Jo-1) pueden observarse en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, mientras que los antiMi2 se encuentran en sujetos con dermatomiositis y suelen asociarse con buen pronóstico. Los anticuerpos antiSRP se relacionan con enfermedad cardíaca y con respuesta escasa al tratamiento, mientras que los antiMAS se indican en rabdomiolisis alcohólica.

Conclusión

Según los autores, ninguno de los anticuerpos mencionados reemplazará jamás al buen examen clínico. Sin embargo, algunos de ellos son de indudable valor para establecer diagnósticos diferenciales y para confirmar entidades particulares. Un punto importante a tener en cuenta es la posibilidad de resultados falsos positivos y negativos, concluyen.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica