Sildenafil para la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Lee A, Chiao T y Tsang M
• TITULO ORIGINAL : Sildenafil for Pulmonary Hypertension
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 39(5):869-884, May 2005
• MICRO : El sildenafil es una droga promisoria y bien tolerada para el tratamiento de la hipertensión pulmonar; no obstante, quedan por establecer sus indicaciones precisas y la seguridad a largo plazo.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HP), la cual se caracteriza por una presión arterial pulmonar (PAP) media > 20 mm Hg en reposo o > 30 mm Hg con ejercicio, puede conducir a la insuficiencia progresiva del ventrículo derecho y a muerte temprana, lo que depende de la etiología. La HP puede ser el resultado del aumento del flujo sanguíneo pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar o de ambos. La incidencia anual de la HP por todas las causas aún no ha sido establecida; no obstante, la de HP idiopática (HPI) -una forma infrecuente- es de 1 a 2 por millón.

Para el tratamiento de la HP se ha utilizado una variedad de vasodilatadores como agentes únicos o en combinación. Sin embargo, muchos de ellos son costosos, tóxicos, presentan inconvenientes para su administración o son parcialmente eficaces o ineficaces en determinados pacientes. Por ello, se han evaluado otros agentes; entre éstos, el sildenafil, un inhibidor de la fosfodiesterasa aprobado para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Etiología

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) constituye uno de los tipos más comunes de HP; puede ser idiopática o secundaria a otras etiologías, como colagenopatías, hipertensión portal, al consumo de drogas de abuso -fenfluramina, dexfenfluramina, anfetaminas, cocaína, L-triptófano- o comunicación vascular o cardíaca. Otros tipos de HP incluyen: HP venosa, HP asociada con enfermedades respiratorias o hipoxemia (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, displasia alvéolo-capilar, enfermedad pulmonar intersticial), enfermedades crónicas trombóticas o embólicas y enfermedades que comprometen la vasculatura pulmonar como la sarcoidosis.

La definición de HAP comprende una PAP media > 25 mm Hg, con una presión capilar pulmonar < 15 mm Hg. Los pacientes con HAP pueden presentar aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP), lo cual depende de la etiología de la HP. El diagnóstico y la determinación de la etiología y gravedad de la HP se realizan por cateterización cardíaca derecha; la ecografía Doppler también puede ser útil. Muchos pacientes no presentan síntomas, hasta que la PAP supera en 3 a 5 veces la cifra de base, o tienen síntomas inespecíficos, por lo que el diagnóstico suele retrasarse.

La gravedad de la HP ha sido definida según clases funcionales (OMS); desde la clase funcional 1, sin disnea por actividad física, hasta la clase funcional 4, con disnea en reposo. El síntoma temprano más común de la HP es la disnea de esfuerzo. La evaluación de la progresión de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento se basan en la determinación de la clase funcional y de la prueba de caminata de 6 minutos.

El tratamiento inicial de la HP debe estar dirigido a la etiología subyacente. La remisión completa es infrecuente; pero ha sido observada en pacientes que interrumpieron el consumo de inhibidores del apetito y en pacientes que recibieron intervenciones quirúrgicas (tromboendarterectomía para tromboembolismo pulmonar agudo o cirugía de la válvula mitral). Dado que en muchos pacientes el transplante de pulmón no es realizable o no está disponible, reciben tratamiento médico para aliviar los síntomas; esto incluye oxígeno, diuréticos, digoxina y warfarina, según la etiología y gravedad. En pacientes con HAP los vasodilatadores -como los bloqueantes de los canales de calcio- son considerados la base del tratamiento.

El American College of Chest Physicians (ACCP) publicó recientemente guías de tratamiento clínico para la HAP; en ellas se recomienda la prueba aguda con vasodilatadores en pacientes con HAP para evaluar su respuesta al tratamiento antes de establecer su administración crónica. La ACCP define como respuesta positiva a los vasodilatadores a una reducción de la PAP de por lo menos 10 mm Hg a < 40 mm Hg, sin modificación o aumento del gasto cardíaco (GC). La respuesta positiva también ha sido definida como una reducción media de la RVP y PAP > 20% con aumento del índice cardíaco (IC), pero con cambios mínimos en la presión arterial media y en la saturación de oxígeno. Para la prueba con vasodilatadores se han utilizado agentes de acción corta; entre ellos, epoprostenol, adenosina y óxido nítrico (ON) intravenosos.

Como el ON no suele producir hipotensión u otros efectos sistémicos -a diferencia de la adenosina y del epoprostenol- suele ser utilizado en investigación y constituye el agente tipo para evaluar vasoactividad. Sin embargo, el ON en muy pocas ocasiones es utilizado como tratamiento a largo plazo, dado que requiere nebulización continua por su corta vida media y no ha sido aprobado para HP.

Las drogas disponibles en los EE.UU. para la HP incluyen bloqueantes cálcicos (nifedipina y diltiazem), bosentán (antagonista del receptor de endotelina) y análogos de prostaglandinas (epoprostenol, treprostinil, iloprost y beraprost). Estos agentes han mostrado en estudios prospectivos a largo plazo de 3 meses y 5 años mejoría significativa (o tendencia a mejoría: beraprost) en los criterios de valoración cardiopulmonares hemodinámicos, lo que incluye reducción media de la presión auricular derecha, RVP y PAP en combinación con incremento medio del IC. También incrementan la capacidad de ejercicio, reducen la disnea y mejoran la clase funcional. Hasta la fecha los únicos agentes que han aumentado la supervivencia son el epoprostenol y los bloqueantes cálcicos, predominantemente en pacientes con HPI.

Farmacología del sildenafil

En el tejido pulmonar se detectan altas concentraciones de isoenzimas de la fosfodiesterasa tipo 5 de nucleótidos cíclicos (PDE-5). Esta enzima degrada el monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), un mensajero intracelular que media la actividad del ON. El sildenafil inhibe a la PDE-5, por lo que reduce la hidrólisis de GMPc, cuyas concentraciones se acumulan en el músculo liso de la vasculatura pulmonar. Con la activación de la GMPc quinasa se abren canales de potasio, lo que produce vasodilatación pulmonar. Datos provenientes de estudios en seres humanos indican que la combinación de ON y sildenafil actúa en forma sinérgica, con mayor aumento de los niveles de GMPc arterial en comparación con cualquiera de las drogas por separado.

Estudios clínicos

Un estudio aleatorizado a doble ciego demostró en voluntarios sanos que 100 mg de sildenafil por vía oral revierten casi completamente la vasoconstricción arterial pulmonar inducida por hipoxia. Varios informes de casos también han documentado los potenciales beneficios del sildenafil en pacientes con HP. Los autores realizaron una búsqueda de estudios que evaluaron los efectos del sildenafil solo o combinado con otros agentes en pacientes con HP.

Se incluyeron 8 estudios hemodinámicos y 12 estudios clínicos (1 retrospectivo, 3 a doble ciego y 8 estudios abiertos). El sildenafil redujo la HAP y el índice de RVP/resistencia vascular sistémica (RVS) y presentó una tendencia a incrementar el índice de GC/IC. La reducción del índice de

RVP/RVS comunicado por varios estudios sugiere que el sildenafil tiene selectividad vascular pulmonar, aunque uno de estos estudios señala que altas dosis podrían tener menor selectividad a nivel pulmonar.

Cinco estudios compararon los efectos del sildenafil y el ON 20-80 ppm. El sildenafil tuvo efectos comparables o superiores al ON respecto de la reducción de la PAP y el RVP/RVS y del incremento del GC/IC, efectos hemodinámicos más prolongados (> 120 min vs. 15 min) y efectos similares sobre la saturación de oxígeno.

En dos estudios (Michelakis y colaboradores y Lepore y colaboradores) el sildenafil fue al menos tan efectivo como el iloprost y epoprostenol en términos de su vasorreactividad pulmonar. La terapia combinada con iloprost, ON o epoprostenol aumentó y prolongó los efectos vasculares pulmonares.

En un estudio que comparó el sildenafil con otros inhibidores de la PDE-5 se demostró que el sildenafil, vardenafil y tadalafilo redujeron la PAP media y el índice de RVP e incrementaron el IC en comparación con el ON. En general, el sildenafil presentó la mayor reducción porcentual del índice de RVP; pero tuvo efectos similares sobre el IC y la PAP media en comparación con los otros grupos de tratamiento. Los efectos vasodilatadores pulmonares pico fueron más rápidos con vardenafil (40-45 min), seguido de sildenafil (60 min) y tadalafilo (75-90 min). El sildenafil mejoró significativamente la oxigenación arterial respecto del vardenafil y tadalafilo, lo que sugiere que el primero podría tener efectos beneficiosos sobre la relación ventilación/perfusión.

Los estudios clínicos sugieren que el sildenafil mejora la tolerancia al ejercicio y la clase funcional; pero se requieren estudios aleatorizados controlados de gran envergadura para confirmar estos hallazgos. Un estudio que comparó sildenafil con bosentán mostró que ambas drogas mejoran el IC y la prueba de caminata de 6 minutos (sildenafil produjo una modificación 55 metros mayor que bosentán).

Efectos adversos

En general, el sildenafil fue bien tolerado. Uno de los estudios mejor diseñados no informó efectos adversos. Otros estudios señalaron que, entre otros, los efectos adversos más frecuentes fueron dolor de espalda, cefaleas, adormecimiento de manos y pies, náuseas, molestias abdominales leves, congestión nasal, rubor y mareos. En términos generales, no se observaron diferencias significativas en la presión arterial media o frecuencia cardíaca. Los efectos adversos graves -edemas periféricos, trastornos visuales, hipotensión, edema facial más disnea y escalofríos- fueron infrecuentes.

Conclusiones

El sildenafil, concluyen los autores, es un agente promisorio y bien tolerado para el tratamiento de la HP; no obstante, se requieren más estudios para establecer su lugar en el tratamiento de la HP (actualmente se lo recomienda para pacientes con HAP sin respuesta o no aptos para el uso de otros vasodilatadores) y su perfil de seguridad a largo plazo. Si bien no se ha establecido la dosis óptima para la HP, el tratamiento podría iniciarse con 50 mg por vía oral 2 veces por día o 25 mg 3 veces por día, con posible incremento según la tolerancia en caso de falta de respuesta.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica