Eficacia y Seguridad del Carvedilol en Comparación con el Atenolol en Pacientes Hipertensos Bajo Tratamiento con Hidroclorotiazida

• AUTOR : Does R, Widmann L, Überbacher H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Carvedilol in Comparison with Atenolol in Hypertensive Patients Pretreated with Hydrochlorothiazide
• CITA : European Journal of Clinical Pharmacology 38(Supl.):147-152, 1990
• MICRO : El tratamiento antihipertensivo combinado al adicionar carvedilol o atenolol a la hidroclorotiazida es efectivo y seguro. Con esta combinación se observó un mayor descenso de la presión arterial y no se presentaron efectos adversos importantes relacionados con los beta bloqueantes.

Introducción

El carvedilol es un nuevo fármaco con un mecanismo de acción dual, debido a que ejerce un bloqueo beta no selectivo y una acción vasodilatadora, la cual dependería fundamentalmente de un bloqueo alfa1; se han sugerido otros mecanismos, como un efecto bloqueante cálcico, aunque esta acción se observó con dosis mayores a las terapéuticas.

El objetivo del presente estudio consistió en investigar la eficacia y la seguridad del carvedilol comparado al atenolol como tratamiento adicional en pacientes hipertensos previamente medicados con hidroclorotiazida (HCT).

Material y métodos

Se registraron 133 pacientes, de 19 a 80 años, de los cuales 71 eran hombres y 62 mujeres. Se eligieron los pacientes con hipertensión arterial (HTA) con una presión arterial diastólica (PAD) igual o mayor a 100 mm Hg y menor o igual a 115 mm Hg. Los criterios de exclusión abarcaron síntomas ortostáticos, insuficiencia cardíaca descompensada, arritmias, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueo de rama izquierda, angina inestable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes insulinodependiente, alteraciones en los electrolitos, insuficiencia hepática o renal, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio (IAM) en los 12 meses previos, obesidad mórbida, utilización de métodos anticonceptivos no seguros y participación en otro estudio clínico dentro de los 30 días precedentes. Los pacientes que se encontraban bajo otro tratamiento antihipertensivo tuvieron un período de 14 días en el cual se les suspendió la droga y quedaron libres de fármacos.

La droga del estudio se proveyó en tabletas con 25 mg de HCT y en cápsulas con 25 mg de carvedilol o 50 mg de atenolol o placebo. Durante la investigación no se permitió la utilización de otro tratamiento antihipertensivo o de fármacos antiarrítmicos o con agentes psicofarmacológicos, analgésicos o cimetidina.

De acuerdo con el modelo de esta publicación, los participantes suspendieron su tratamiento antihipertensivo durante un período de 14 días, a lo cual le siguió otro período de placebo durante al menos 14 días. Los pacientes con PAD igual o mayor a 100 mm Hg y menor o igual a 115 mm Hg se eligieron para el tratamiento activo con HCT. Luego de 6 semanas de monoterapia, si la PAD no descendió de 90 mm Hg, se agregaron 25 mg de carvedilol o 50 mg de atenolol, en forma aleatorizada a doble ciego.

Resultados

Se eligieron 133 pacientes, 2 de los cuales se excluyeron antes de la fase activa. En total, se evaluaron para seguridad del tratamiento a 131 pacientes que recibieron monoterapia, y a 124 para eficacia. Debido a la imposibilidad de reunir los criterios de selección se excluyeron 7 pacientes del análisis de eficacia (PAD menor a 100 mm Hg o peso corporal mayor al 130% del índice de Broca).

En total, 131 pacientes recibieron HCT; durante esta fase, 2 sujetos abandonaron el estudio debido a eventos adversos (uno por internación para el tratamiento de un cáncer recientemente diagnosticado y el otro por palpitaciones), 5 debido a que tuvieron una respuesta favorable a la monoterapia y 2 fueron erróneamente no asignados al tratamiento combinado. De este modo, 122 pacientes ingresaron a la fase de tratamiento combinado del estudio. Todos estos pacientes fueron evaluados para el análisis de seguridad, y 3 sujetos se excluyeron del análisis de eficacia. En total, 112 pacientes que recibieron el tratamiento combinado se evaluaron para eficacia (54 en el grupo carvedilol-HCT, y 58 en el grupo atenolol-HCT).

Durante la fase de monoterapia con HCT, la PAD y la presión arterial sistólica (PAS) en decúbito y la PAS en posición de pie se redujeron 10 mm Hg, y la PAD en posición de pie descendió 9 mm Hg. Todos los cambios fueron estadísticamente significativos. La frecuencia cardíaca (FC) prácticamente no cambió.

La presión arterial en decúbito y la FC fueron similares en ambos grupos previo a la adición de atenolol y carvedilol. Los cambios observados con el tratamiento combinado, independiente de si se agregó carvedilol o atenolol, fueron similares. La PAS disminuyó 5 mm Hg, mientras que la PAD se redujo 5 y 6 mm Hg respectivamente, y la FC, 3 latidos por minuto. Luego de 6 semanas de tratamiento combinado (visita 7), se observaron reducciones altamente significativas en los valores de PAS y PAD en decúbito y la FC respecto de los valores obtenidos antes del agregado de los beta bloqueantes (visita 4), antes y después de la dosis en ambos grupos. La PAS cayó 13 mm Hg (antes de la dosis) y 10 mm Hg (2 horas luego de la dosis) en el grupo carvedilol-HCT, y 15 y 13 mm Hg, respectivamente, en el grupo atenolol-HCT; las reducciones respectivas en la PAD fueron 9 y 8 mm Hg en el grupo carvedilol-HCT y 12 y 10 mm Hg en el grupo atenolol-HCT. La FC cayó 5 latidos por minuto en ambos grupos. No se observaron diferencias significativas en los cambios producidos entre ambos beta bloqueantes.

La PAS de pie fue idéntica en ambos grupos al comenzar la fase a doble ciego. Los valores de PAD y de FC fueron levemente mayores en la poción de pie que en decúbito.

Luego de 6 semanas de tratamiento combinado no se observaron cambios significativos entre los grupos respecto de triglicéridos, colesterol, LDL y HDL.

No se registraron efectos adversos durante la fase de placebo. Un efecto adverso determinado, aparecido durante la monoterapia con HCT, continuó durante el tratamiento combinado con ambos beta bloqueantes. Por ejemplo, en 4 de los 7 pacientes con hipertrigliceridemia en el grupo carvedilol-HCT, ésta se había producido con la monoterapia con HCT; lo mismo ocurrió con 1 de los 3 pacientes con hipertrigliceridemia en el grupo atenolol-HCT. Todos los pacientes con hiperuricemia tuvieron un incremento en los valores de ácido úrico mientras se encontraban en la fase de monoterapia con HCT, lo mismo se observó en pacientes con hipercolesterolemia. Debido al modelo del estudio fue difícil investigar el perfil de seguridad de cada una de las combinaciones. Una comparación entre los grupos reveló una leve incidencia mayor de efectos adversos y más pacientes que los experimentaron en el grupo carvedilol-HCT que en el grupo atenolol-HCT. Se observó un único evento adverso serio a lo largo del estudio, que incluyó un paciente con cáncer de recto, y no se encontró relación causal con la droga en estudio (HCT).

Discusión

A pesar de los reconocidos efectos adversos de los diuréticos, son fármacos ampliamente utilizados para el tratamiento de la HTA, como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado, debido a que son económicos, generalmente bien tolerados y efectivos. Se ha informado un descenso en la PAS del orden de los 23/16 mm Hg con 25 mg/día de HCT, y del orden de 24/13 mm Hg en la PAD. En el Veteran Administration trial, el 65% de los hombres hipertensos respondieron favorablemente al tratamiento con HCT. En cambio, en el presente estudio, la eficacia de la monoterapia con HCT fue limitada. En sólo 5 de 131 pacientes se redujo la PAD a menos de 90 mm Hg, que podría explicarse por dos razones: primero, los pacientes que ingresaron a este estudio debían tener una PAD mayor a 100 mm Hg, por lo cual se excluyeron los casos más leves, lo que aumentó la probabilidad de la necesidad de un tratamiento combinado. En segundo lugar, el período de monoterapia de 4 semanas pudo haber sido demasiado breve para alcanzar la máxima eficacia antihipertensiva del diurético.

De los 112 pacientes que ingresaron a la fase combinada, el 67% y 71% respondió en forma favorable al carvedilol-HCT y al atenolol-HCT, respectivamente. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en términos de cambios absolutos de presión arterial. Todos los valores promedios de presión se redujeron a valores normales. No se observaron cambios significativos en los niveles séricos de lípidos.

El único evento adverso grave, cáncer de recto, no fue atribuible a la droga en estudio. Debido al modelo de esta investigación, fue difícil investigar la importancia de agregar carvedilol o atenolol a la HCT sobre el perfil de seguridad, ya que todos los efectos adversos durante el tratamiento combinado se registraron, independientemente que ellos se hubieran producido previamente durante la monoterapia con HCT. El efecto adverso más común en ambos grupos de tratamiento fue el aumento en los triglicéridos, el ácido úrico o el colesterol. En la mayoría de los casos, el comienzo de esas alteraciones se produjo durante el período de monoterapia. Generalmente, el tratamiento con HCT y beta bloqueantes fue bien tolerado.

Conclusiones

El presente estudio concluyó que el esquema antihipertensivo combinado resultante de adicionar carvedilol o atenolol al tratamiento previo con HCT es efectivo y seguro. Los resultados confirman un mayor descenso en los niveles de presión arterial con la combinación comparado con la monoterapia. No se observaron efectos adversos importantes relacionados al carvedilol o atenolol.

Especialidad: Bibliografía